王 景 寧 燕 黃佳彬 吳曉君 黃銘杰 肖禮祖1,,△

（1 深圳大學(xué)第六附屬醫(yī)院疼痛科，深圳518000；2 深圳市南山區(qū)蛇口人民醫(yī)院藥劑科，深圳518054；3 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳第六醫(yī)院疼痛科，深圳518052；4 華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院疼痛科，深圳518052）

由于癌癥診療水平的顯著提升，大大提高了癌癥病人的生存率，然而癌癥病人疼痛的比率卻越來越高。調(diào)查顯示，初診的癌癥病人中，疼痛發(fā)生率為25%，晚期的癌癥病人中疼痛發(fā)生率則升至60%～80%，其中1/3 為重度疼痛病人。在我國，約有一半的癌癥病人疼痛未得到有效控制，30%的病人臨終前的嚴重疼痛沒有得到有效緩解[1]。

癌痛的治療主要是基于WHO 制定的三階梯治療原則，根據(jù)疼痛的嚴重程度選擇不同的鎮(zhèn)痛藥物。另外抗驚厥藥和三環(huán)抗抑郁藥等輔助藥物也可以在任何階段添加以達到最佳療效。盡管如此，仍有10%～15%的癌癥病人疼痛無法達到理想的疼痛緩解[2,3]。此外，在多達40%的病人中，慢性癌痛可能具有顯著的神經(jīng)病理性疼痛成分，這通常對包括阿片類藥物治療在內(nèi)的常規(guī)藥物治療反應(yīng)不佳[4]。脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 是一種非藥物治療慢性疼痛的微創(chuàng)技術(shù),該技術(shù)自從20 世紀60 年代用于治療慢性疼痛已超過半個世紀，目前全球約有8 萬名疼痛病人接受此方法治療并取得良好的效果，但這些病人多為慢性非癌性疼痛。是否有癌性疼痛的病人也可采用SCS 來治療呢？本文根據(jù)檢索到的文獻進行綜述并報道3 例因癌性疼痛采用SCS 治療的病例。

通過美國國立醫(yī)學(xué)圖書館 (PubMed) 及中國知網(wǎng)和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等途徑對1975 年1 月1 日至2021年3 月31 日期間內(nèi)，針對癌性疼痛病人采用SCS治療的綜述、論著、病例報告、指南等文獻進行檢索。通過“脊髓電刺激”“癌痛”等關(guān)鍵詞的搜索，國內(nèi)尚沒有報道SCS 治療癌痛的文獻，可能與國內(nèi)疼痛治療發(fā)展尚年輕，SCS 療效尚未明確，癌痛治療未得到系統(tǒng)化發(fā)展有關(guān)；通過“Spinal cord stimulation”和“Cancer pain”等關(guān)鍵詞，國外PubMed 檢索出相關(guān)文獻236 篇。通過文獻檢索及閱讀，針對性篩選出12 篇文獻，主要闡述SCS 對于癌痛的治療效果，包含4 篇綜述，2 篇病例系列研究及6 篇病例報告，自1989 年至2012 年不等。根據(jù)癌痛的來源來劃分，癌痛分為癌癥相關(guān)性疼痛和癌癥治療產(chǎn)生的相關(guān)性疼痛。

一、脊髓電刺激治療癌癥相關(guān)性疼痛

超過75%的癌癥病人遭受與他們的惡性腫瘤直接影響有關(guān)的慢性疼痛[5]。不幸的是，相當(dāng)一部分癌癥病人仍然存在疼痛癥狀治療不足的問題，這促使許多研究將SCS 作為軀體傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛綜合征的治療選擇。癌癥病人軀體傷害性疼痛的主要驅(qū)動因素來自原發(fā)骨性病變，以及繼發(fā)性骨轉(zhuǎn)移和多灶性骨轉(zhuǎn)移，包括腫瘤的直接皮質(zhì)侵犯，負重骨或長骨的病理性骨折，或常見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的原發(fā)和周圍組織的炎癥和神經(jīng)生物學(xué)環(huán)境的異變。內(nèi)臟痛是癌癥相關(guān)疼痛另一個具有挑戰(zhàn)性的方面。這種疼痛通常來源于腹腔臟器的損傷，胸及胸膜腫瘤的軟組織侵入，以及常見于胃腸道或婦科腫瘤的空腔臟器的運動功能障礙。顯然，軀體系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的交流緊密相關(guān)，許多最可靠的研究都來自于SCS 在治療神經(jīng)病理性疼痛中所起的既定作用[6]。

本文列舉了SCS 治療癌癥直接引起的相關(guān)疼痛的回顧性研究及病例報告，進一步闡述SCS 治療癌痛的意義。Meglio 等[7]和Shimoji 等[8]都是回顧性綜述，在兩篇文章中，相較于傳統(tǒng)治療，SCS 對于癌痛的緩解都取得了良好的效果。Meglio 中包含11名癌痛病人，其中3 名在脊髓電刺激試用成功后進行了永久植入，但是其中1 名在植入后不到30 天就失去了鎮(zhèn)痛療效。其余兩名病人在植入后2.5 個月和5 個月死亡時，疼痛緩解率達到50%。Shimoji中包含52 名癌痛病人，45 名在植入后不同時間段得到50%以上的疼痛緩解，但癌痛病人最初疼痛緩解了80%，1 年后疼痛卻只緩解了20%。且因為無法評估有效性，49 名病人最終停止了SCS 治療。其余4 個病例報告均顯示了SCS 對于癌痛治療的良好有效性（見表1）。從4 個病例報道中可以看出SCS 在治療癌痛的軀體傷害性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛具有良好的療效，這與SCS 治療非癌性疼痛的適應(yīng)證是一致的，SCS 對于癌癥相關(guān)性疼痛的治療是有價值的。從2 篇綜述可以看出，由于癌癥病程發(fā)展的速度無法控制，SCS 治療的時效性不夠，因此SCS 治療癌癥相關(guān)性疼痛受到了很大的限制。

表1 脊髓電刺激治療癌癥相關(guān)性疼痛的文獻參考

二、脊髓電刺激治療癌癥治療相關(guān)性疼痛

超過70%的癌癥病人遭受因為癌癥治療（如手術(shù)、放療、化療等）引起的疼痛，其中40%為神經(jīng)病理性癌痛 (neuropathic cancer pain, NCP)[9]。對于與癌癥治療相關(guān)的疼痛，藥物治療和保守治療可能是難治性的，在這種情況下可以考慮神經(jīng)調(diào)控。

韓國一項多中心橫斷面觀察性研究[10]探討了NCP 對癌癥病人生活質(zhì)量的影響和患病率。VAS 評分≥1 的患病率為36.0%。大約20%的病人報告有中度至重度疼痛。重要的是，VAS 評分≥4 的病人的NCP 患病率高于輕度疼痛病人。與非NCP 的癌癥病人相比，患有NCP 的癌癥病人有更多的高強度疼痛，對日常生活活動的干擾更嚴重，生活質(zhì)量更差。

癌癥手術(shù)后疼痛的病例包括疼痛性淋巴水腫、截肢后殘肢疼痛（包括幻肢疼痛）、婦科手術(shù)后盆底疼痛，以及開腹手術(shù)、乳房切除術(shù)、根治性頸部清掃術(shù)或開胸手術(shù)后的疼痛。放射治療可導(dǎo)致許多醫(yī)源性神經(jīng)損傷，包括神經(jīng)叢病、脊髓病和周圍單神經(jīng)病變[11]。最常見的放射治療引起的神經(jīng)病變是臂叢神經(jīng)病變，可能在乳腺癌或肺尖部癌的放射治療之后發(fā)生。然而，盆腔放療后的腰神經(jīng)叢病變和頸椎放療后的脊髓軸向神經(jīng)病變也有報道。大多數(shù)化療引起的神經(jīng)病理性疼痛 (chemotherapy inducedperipheral neuropathies, CIPN) 在性質(zhì)上是純粹的神經(jīng)性質(zhì)的[12]。典型癥狀從治療后早期疼痛，如紫杉醇誘導(dǎo)的急性疼痛綜合征(P-APS)和輸注奧沙利鉑后的冷觸痛，到以刺痛、疼痛、感覺減退為特征的慢性周圍感覺神經(jīng)病變。

本文列舉了SCS 治療癌癥治療引起的相關(guān)性疼痛的回顧性研究及病例研究，進一步闡述SCS 治療癌痛的意義。和Yakovlev 等[13,14]兩篇回顧性綜述闡述了SCS 治療癌癥治療引起的疼痛的療效，植入后12 個月，所有病人的VAS 評分都達到了50%以上的緩解，并且鎮(zhèn)痛藥物得到了極大的減少，甚至停用。在病例系列研究與病例報告中，疼痛緩解也達到了令人滿意的結(jié)果（見表2）。從病例研究以及綜述都可以看出，SCS 對于癌癥治療引起的疼痛的效果是更理想的。對于各種治療方式，如手術(shù)、放療及化療引起的神經(jīng)病理性疼痛，在藥物治療無法控制的情況下，SCS 都在很大程度上緩解了疼痛。由于SCS 的治療，提高了病人的生活質(zhì)量，有利于癌癥病人生存期的延長，同時SCS 也能發(fā)揮更長時間的效用，達到一個良性物質(zhì)循環(huán)。

表2 脊髓電刺激治療癌癥治療相關(guān)性疼痛的文獻參考

雖然SCS 治療癌痛的文獻證據(jù)等級低，文獻數(shù)量少，但根據(jù)目前的綜述、病例對照研究及個案報道中均提示SCS 可有效緩解慢性癌痛。但隨著癌癥治療技術(shù)的不斷發(fā)展，癌痛病人生存期的不斷延長，癌癥治療導(dǎo)致的疼痛對癌癥病人的康復(fù)與生活質(zhì)量都帶來了極大的挑戰(zhàn)。從以上文獻也可以看出，SCS 對于癌癥直接引起的疼痛治療，因其癌癥未得到解決，所以效果仍然是有限的。針對癌癥本身的病因治療，對于病人的生存期和后續(xù)并發(fā)癥（如疼痛）的處理是最重要的。而SCS 對于癌癥治療引起的疼痛，則具有十分明顯的優(yōu)勢。以下將從SCS 對癌癥治療后疼痛的角度，進行病例分析。

三、病例報告

病例1：女性，56 歲，中醫(yī)主任醫(yī)師，病人10年前曾因左乳腺癌行根治術(shù)并放化療，4 年前再次出現(xiàn)左鎖骨下多形性肉瘤，放療20 余次后逐漸出現(xiàn)左上肢持續(xù)性沉重不適，絞扎樣疼痛，有時伴有左上肢自發(fā)性電擊樣、閃電樣痛，疼痛劇烈，左上肢腫脹并活動障礙（見圖1），皮膚感覺減退，曾在當(dāng)?shù)卦盒蠧5～C8神經(jīng)根射頻+阻滯術(shù)，又加服奧施康定30 mg, Q12 h 及加巴噴丁600 mg，每日3 次等藥物治療，療效不佳。查體：左上肢腫脹，左肩及左肘關(guān)節(jié)活動受限。左上肢麻木，肌肉無張力，肌力為0 級。VAS 評分7。入院診斷為：1.神經(jīng)痛；2.左臂叢神經(jīng)損傷；3.左乳腺癌術(shù)后；4.左肩胛骨肉瘤術(shù)后；5.左上肢淋巴回流障礙。

圖1 左上肢腫脹并活動障礙

病人入院后完善常規(guī)檢查，未見腫瘤擴散，與病人充分溝通后決定行SCS 治療，為了節(jié)省費用及減少操作，采用隧道測試術(shù)[15]，即經(jīng)皮穿刺置入雙電極后并在椎旁切口做皮下囊袋，把電極完全植入皮下，通過延長線連接體外進行測試（見圖2A），電極置入至頸椎（見圖2B），調(diào)節(jié)參數(shù)為：電壓2 V，頻率40 Hz，脈寬210 μs。病人術(shù)后1 天訴左上肢疼痛較術(shù)前減輕；術(shù)后3 天左上肢疼痛的VAS 評分為4～5；術(shù)后6 天疼痛緩解50%，左上肢腫脹明顯改善，指前臂末端較前轉(zhuǎn)紅潤。病人決定行脈沖發(fā)生器的永久植入術(shù)。脈沖發(fā)生器永久植入術(shù)后7 天，病人訴左上肢疼痛的VAS 評分為2，左上肢腫脹繼續(xù)減輕，但左上肢肌力麻木無明顯好轉(zhuǎn)，出院時病人繼續(xù)服用加巴噴丁200 mg，每日3 次，停用奧施康定。病人出院后繼續(xù)隨訪，現(xiàn)已1 年半，電刺激儀工作正常，疼痛維持在VAS 評分2～3，停用所有鎮(zhèn)痛藥物，病人現(xiàn)已恢復(fù)工作。

圖2 (A) IPG 植入術(shù)術(shù)前標(biāo)記圖；(B)脊髓電刺激電極在位圖

病例2：女性，52 歲，因肺癌在胸腔鏡下行左上肺癌根治術(shù)+左胸膜粘連烙斷術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)左胸壁切口附近疼痛8 個月，疼痛為劇烈緊束感、持續(xù)性刺痛，疼痛以夜間為甚，曾行肋間神經(jīng)阻滯術(shù)，無緩解，逐漸加用扶他林，普瑞巴林每日300 mg，羥考酮及8.4 mg 的芬太尼透皮貼劑治療，疼痛控制不佳，VAS 評分5～6，同時伴有頭暈、惡心并厭食以及便秘等多種并發(fā)癥，半年內(nèi)體重由60 kg 降為35 kg。查體：左T5-6肋間的皮膚可見約10 cm手術(shù)瘢痕，局部輕壓痛，有痛覺過敏，局部皮膚淺感覺減退。診斷為胸廓手術(shù)后疼痛綜合征，肺癌術(shù)后。

在與病人充分溝通后決定嘗試短時程SCS 治療，電極放置于胸4椎弓根下緣至胸7節(jié)段（見圖3），調(diào)節(jié)參數(shù)為：電壓2 V，頻率40 Hz，脈寬210 μs。第2 天疼痛明顯減輕，停用芬太尼透皮貼劑，改為羥考酮20 mg, Q12 h，普瑞巴林75 mg, Bid，阿米替林12.5 mg, Qn，1 周后羥考酮減為10 mg, Q12 h，其他藥不變，VAS 評分降為2，電刺激治療第10 天羥考酮再次降為10 mg, Qd，普瑞巴林與阿米替林維持不變，病人訴大便通暢，食欲增加，第14 天拔除電極。3 個月后隨訪，病人精神明顯改善，飲食及二便正常，體重增加至45 kg，一直維持口服普瑞巴林75 mg, Bid 與睡前口服阿米替林12.5 mg, Qn，羥考酮10 mg, Qd 的治療不變，VAS 評分維持在2～3。6 月后隨訪，病人仍只需口服普瑞巴林75 mg, Bid，晨服羥考酮10 mg，睡前再服阿米替林12.5 mg，病人對SCS 治療非常滿意，并堅持到戶外鍛煉。13個月后病人病情變化，出現(xiàn)左胸壁及左肩背部疼痛，PET-CT 復(fù)查發(fā)現(xiàn)左胸壁及左肩胛骨有骨轉(zhuǎn)移，后經(jīng)鞘內(nèi)嗎啡泵植入手術(shù)以緩解病人疼痛。

圖3 脊髓電刺激電極到位圖

病例3：男性，62 歲，病人因肺惡性腫瘤行右肺中下葉切除手術(shù)并行放化療治療后出現(xiàn)右胸壁疼痛劇烈，呈現(xiàn)陣發(fā)性刺痛、撕裂痛，疼痛以夜間為甚，服用羥考酮、普瑞巴林等藥物治療，疼痛緩解不佳。后行鞘內(nèi)嗎啡泵植入術(shù)，早期療效可，后行PD-1（帕博利珠單抗）治療后右胸壁疼痛又逐漸加重，3 個月內(nèi)鞘內(nèi)嗎啡用藥量增加了近10 倍（由原來的0.6 mg 增加到每日5 mg），同時還口服依托考昔60 mg, Qd；普瑞巴林75 mg, Bid；阿米替林25 mg, Qn。術(shù)后半年病人仍因右側(cè)胸壁劇烈疼痛，性質(zhì)為刺痛，每日爆發(fā)痛約7～8 次，每次持續(xù)10分鐘至2 小時，夜間為重，疼痛發(fā)作時病人啟用鞘內(nèi)自控量或舌下含服嗎啡即釋片疼痛緩解不理想，鞘內(nèi)嗎啡用量達每日8 mg，同時服用普瑞巴林75 mg, Tid，度諾西汀60 mg，疼痛嚴重影響生活質(zhì)量再次入院治療。

與病人及家屬溝通后決定行SCS 測試術(shù)，電極上平T3椎體，電刺激覆蓋良好，調(diào)節(jié)參數(shù)為：電流4 mA，頻率60 Hz，脈寬200 μs。疼痛VAS 評分降至3～4，不影響睡眠，爆發(fā)痛次數(shù)減少，口服藥物及鞘內(nèi)給藥治療不變。SCS 治療2 周后拔除電極，1 月后疼痛反復(fù)，部位及性質(zhì)同前，再次影響睡眠及生活，再次入院接受SCS 系統(tǒng)永久植入手術(shù)（見圖4）。術(shù)后病人疼痛VAS 評分4，爆發(fā)痛次數(shù)減少。隨后因肺癌病情進展，病人疼痛通過使用SCS 及鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)同時管理，爆發(fā)痛雖時有發(fā)作，但病人基本可接受，隨訪5 個月后病人去世。

圖4 體內(nèi)植入SCS 和PUMP（正位、側(cè)位）

四、討論

據(jù)估計，每年有900 萬人遭受與癌癥相關(guān)的疼痛，這些疼痛導(dǎo)致抑郁、生活質(zhì)量下降、耐受治療的能力下降，以及對病人及其護理的重大挑戰(zhàn)[16,17]。越晚期的疾病越難以控制疼痛。20%～30%的癌癥疼痛病人對阿片類藥物治療不敏感，50%的病人報告疼痛控制不佳，25%的癌癥病人死于疼痛[18～20]。隨著癌癥治療手段的不斷發(fā)展，癌癥病人生存期不斷延長，癌癥治療導(dǎo)致的疼痛的處理將會是一個嚴肅而長遠的問題。

關(guān)于SCS 治療癌癥相關(guān)疼痛的最新系統(tǒng)綜述并沒有發(fā)現(xiàn)足夠高質(zhì)量的證據(jù)來推薦神經(jīng)調(diào)控作為治療癌癥相關(guān)疼痛的非藥物療法[21]，且并沒有隨機對照試驗證明SCS 對于癌痛治療的安全性和有效性[14]。但是，超過1000 名病人的數(shù)個隨機對照試驗證明在很多難治性慢性神經(jīng)病理性疼痛的治療中，相比于藥物治療，SCS 的疼痛控制更佳[22]。這對于研究SCS 在神經(jīng)病理性癌痛的治療有指導(dǎo)意義。并且，根據(jù)在非癌性疼痛人群中使用SCS 的經(jīng)驗以及在癌痛方面的系列研究和病例報告，對于許多具有挑戰(zhàn)性的癌癥治療產(chǎn)生的相關(guān)性疼痛（如放、化療后神經(jīng)性疼痛和術(shù)后疼痛綜合征），SCS 是一種有用和有效的治療方法。尤其是神經(jīng)病理性癌痛，對于阿片類藥物不夠敏感，無論是機制還是療效顯示，脊髓電刺激都具有一定的價值。本文中的前2例病例都是因癌癥治療產(chǎn)生的神經(jīng)病理性疼痛，在大量服用阿片類藥物療效不佳時采用SCS 治療，取得了非常好的療效，第1 例病人放療后疼痛4 年，SCS 術(shù)后已超過2 年，現(xiàn)在病情穩(wěn)定，已恢復(fù)工作，在隨訪中，病人對SCS 的療效非常滿意。第2 例病人通過短時程SCS 治療明顯改善病人的生活質(zhì)量長達1 年余，體重增加；后因疼痛加重再次入院準(zhǔn)備做SCS 永久植入手術(shù)，但復(fù)查后因癌癥擴散，采用嗎啡泵植入術(shù)。第3 例病人因同時存在癌癥性疼痛及癌癥治療相關(guān)性疼痛，在單一使用嗎啡泵不能完全控制疼痛時，考慮使用SCS 治療，因考慮到病人的癌癥沒有完全控制，初始采用短時程SCS 治療，雖有一定效果但不能維持長期療效，于是決定行永久植入，雖然植入后5 個月病人去世，但家屬認為能為病人減輕一些疼痛也是有所值。

SCS 基于Melzack 和Wall 提出的閘門控制理論，即激活負責(zé)傳導(dǎo)觸覺的粗纖維可有效阻斷負責(zé)傳導(dǎo)慢性疼痛的細纖維向大腦傳遞疼痛信號。神經(jīng)病理性癌痛，符合SCS 的適應(yīng)證。以上3 個病例報告都在一定程度上說明了SCS 對于癌痛治療的有效性，特別是前2 例因癌癥治療產(chǎn)生的神經(jīng)病理性癌痛，這與國外文獻反映的結(jié)果相似，對于生存期較長的癌痛病人，或病情發(fā)展尚早的病例，SCS治療更有價值，病人受益更大。無論是以上文獻還是病例報告均表明，SCS 應(yīng)用于癌癥病情平穩(wěn)同時合并有神經(jīng)病理性疼痛的病人，能明顯減少包括阿片類在內(nèi)的鎮(zhèn)痛藥物的使用，這也很大程度上減輕了藥物的不良反應(yīng)，對癌癥病人生活質(zhì)量也有很大的提升。因此，對癌痛病人在嗎啡藥物控制不佳或藥物的不良反應(yīng)較大時，應(yīng)充分評估癌癥病人的身體條件，包括病人年齡、癌癥是否得到控制，癌癥治療史、阿片類藥物使用情況，是否有合并癥，精神狀態(tài)等因素，從而考慮是否選擇脊髓電刺激治療[10]。