李 彤 錢曉焱 鄭 蓉 胡桂蓮 白清麗 李芝蘭 張建峰 安建雄

（1 蘭州市第一人民醫(yī)院疼痛科，蘭州 730050；2 蘭州市婦幼保健院疼痛科，蘭州 730000；3 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，蘭州 730000；4 中國醫(yī)科大學(xué)航空總醫(yī)院麻醉/疼痛與睡眠醫(yī)學(xué)中心，北京100012）

三叉神經(jīng)痛 (trigeminal neuralgia, TN) 表現(xiàn)為三叉神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)短暫性的反復(fù)發(fā)作性劇痛。病人多為成年人，男性居多，病程遷延不愈，常因為劇烈疼痛而無法正常洗臉、刷牙、進食等影響病人的生活質(zhì)量和身心健康[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示其年發(fā)生率約為4.3/10 萬人[2]，在一般人群中的發(fā)病率約為12.6～28.9/10 萬人[3]。

目前，三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機制尚不明確，且無統(tǒng)一的治療方法。通常使用藥物治療，首選卡馬西平、奧卡西平等[4]，但會產(chǎn)生一些胃腸道不耐受、下肢無力等不良反應(yīng)[5]；當藥物治療難以控制時，外科手術(shù)中微血管減壓術(shù) (microvascular decompression, MVD)、伽馬刀放射治療 (gamma knife radiosurgery stereotactic, GKRS) 等也被應(yīng)用于治療三叉神經(jīng)痛[6]；對臨床上機體耐受性差、不適于開顱手術(shù)等情況的病人，使用微球囊壓迫術(shù) (percutaneous microballoon compression, PMC)、經(jīng)皮射頻熱凝術(shù)(percutaneous radiofrequency thermocoagulation, PRT)創(chuàng)傷小、易耐受，是目前普遍流行的方法。PRT 是指在X 線或CT 引導(dǎo)下將射頻針經(jīng)皮刺入三叉神經(jīng)節(jié)處，選擇性地破壞半月神經(jīng)節(jié)從而達到鎮(zhèn)痛的目的[1]。該方法能夠迅速緩解疼痛，缺點是病人可能出現(xiàn)患側(cè)神經(jīng)支配區(qū)域麻木、咬肌無力、耳鳴、角膜炎和角膜反射消失等并發(fā)癥，部分病人甚至出現(xiàn)疼痛加重的現(xiàn)象[3]。盡管PRT 是治療神經(jīng)病理性疼痛的主流方法，但其高復(fù)發(fā)率以及引起的并發(fā)癥仍是亟待解決的問題[7]。三氧是一種強氧化劑，具有較好的抗炎、殺菌和鎮(zhèn)痛等作用。新近研究顯示，三氧治療 (ozone therapy, OT) 難治性三叉神經(jīng)痛安全有效[8]。

本研究旨在分析PRT 和OT 用于治療TN 的療效和并發(fā)癥，對兩種介入治療方法進行比較和評估。雖然目前已有關(guān)于PRT 和OT 治療TN 的報道，但尚無二者療效比較的研究。本研究首次對比PRF 和OT 兩種方法對神經(jīng)病理性疼痛的治療效果，并分析了兩種方法各自的利弊，為臨床TN 治療提供更多選擇。

方 法

1. 一般資料

本研究已通過蘭州市婦幼保健院倫理學(xué)委員會批準 (G2021-6-23)。選取2014 年7 月至2020 年7 月于疼痛科就診并符合納入標準的三叉神經(jīng)痛病人，按照接受手術(shù)方法不同分為經(jīng)皮射頻熱凝術(shù)(PRT) 組和三氧注射治療 (OT) 組，其中行PRT 病人14 例，男性10 例，女性4 例；行OT 病人13 例，男性7 例，女性6 例。治療前所有病人均簽署知情同意書。收集病人的性別、年齡、病程、術(shù)前視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分、巴羅神經(jīng)學(xué)研究所(Barrow neurological institute scoring,BNI) 疼痛評分分級、手術(shù)類型等，電話隨訪收集病人術(shù)后1 周、1 個月、3 個月、6 個月的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況，并評價VAS 及BNI 評分分級[9]。

納入標準：年齡 > 18 歲；確診為TN；VAS 評分4～10；常規(guī)藥物治療無效、耐藥或者藥物有嚴重不良反應(yīng)者。

排除標準：年齡 < 18 歲；嚴重心、腦、肝、腎疾??；妊娠及產(chǎn)婦；對三氧過敏或高敏體質(zhì)；甲狀腺功能亢進；血小板減少癥；葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (glucose-6 phosphatedehy drogenase, G-6PD) 明顯缺陷的病人（蠶豆癥）；嚴重精神障礙者。

2. 治療方法

病人術(shù)前禁食4～6小時，平車推入CT室，平臥，頸部墊枕，持續(xù)NIBP、SpO2及ECG 監(jiān)測，建立靜脈通道，術(shù)前30 分鐘肌肉注射阿托品0.5 mg，氟哌利多2.5 mg。CT 引導(dǎo)下掃描定位卵圓孔及皮膚穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾后行0.5%利多卡因局部浸潤麻醉。

（1）經(jīng)皮射頻熱凝術(shù)：CT 引導(dǎo)下穿刺針進入患側(cè)卵圓孔，拔出針芯觀察無血液及腦脊液流出，連接射頻儀，給予試驗強度0.5 V 電刺激，電生理學(xué)結(jié)果證實穿刺針在半月節(jié)內(nèi)。給予麻醉機面罩吸氧后，靜脈緩慢注入丙泊酚30 mg，待病人意識消失后，給予75℃持續(xù)熱凝射頻毀損70 s，2 次，退針約3 mm，75℃熱凝射頻毀損90 s，1 次。射頻結(jié)束后，針退出卵圓孔并給予0.5% 利多卡因后拔針。

（2）三氧注射治療：可經(jīng)傳統(tǒng)Hartel 前入路或改良Hartel 前入路，選擇病側(cè)口角外側(cè)2.5～3.0 cm 處作為穿刺點進行穿刺，進針深度大約6～7 cm 時可至卵圓孔外口，可誘發(fā)病人面部疼痛及異感，即刻停止穿刺，退出針芯后接5 ml 注射器回吸無氣、無血、無腦脊液，注液阻力小，緩慢注入0.5%利多卡因2 ml，觀察3～5 分鐘，病人生命體征平穩(wěn)，術(shù)側(cè)耳前、下頜部較健側(cè)出現(xiàn)感覺麻木，即緩慢注入含有三氧-氧氣混合氣體（濃度30 μg/ml）3 ml，CT 像示氣體分布于Meckel 腔內(nèi)（見圖1）。

圖1 CT 引導(dǎo)下將三氧氣體注射入病人Meckel 腔內(nèi)(A) 顱底CT 掃描軸位圖像顯示；(B)顱底CT 掃描冠狀位圖像顯示Fig. 1 CT-guided injection of trioxide gas into the patient's Meckel cavity(A) Shows axial CT scan of skull base; (B) Coronal CT scan of the skull base.

病人生命體征平穩(wěn)，平車推回病房，囑病人嚴格臥床48 小時，監(jiān)測NIBP、SpO2及ECG 變化。

3. 評分標準

（1）VAS 評分[10]：使用一條長約10 cm 標尺，兩端分別為“0”分端和“10”分端，0 分表示無痛，10 分代表難以忍受的最劇烈的疼痛。0 分：無痛；1～3 分：有輕微疼痛，能忍受；4～6 分：疼痛并會影響睡眠，尚能忍受；7～10 分：有漸強烈的疼痛，疼痛難忍影響其食欲和睡眠。

（2）BNI 評分[11]（見表1、2）：在本研究中，將VAS < 3 或BNI < 3 定義為治療有效。所有病人在治療及隨訪過程中根據(jù)疼痛程度口服不同劑量加巴噴丁，以防病人出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛。

表1 面部疼痛強度評分BNI (P) 評估疼痛緩解程度Table 1 The facial pain intensity score BNI (P) to assess pain relief

上述疼痛評分由一名對本研究分組不知情的臨床醫(yī)師進行評估。

（3）術(shù)后隨訪和術(shù)后評估通過電話隨訪評估病人術(shù)后1 周、1 月、3 月、6 個月的情況，并評價VAS 及BNI 分級。

4. 統(tǒng)計學(xué)分析

經(jīng)SPSS 20.0 軟件處理數(shù)據(jù)，通過Shapiro-Wilk檢驗是否正態(tài)分布，服從正態(tài)的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差(±SD)和方差分析；不服從正態(tài)的使用中位數(shù)和四分位數(shù)間距 (M, Q) 和Wilcoxon 秩和檢驗分析數(shù)據(jù)；分類變量經(jīng)X2檢驗分析結(jié)果；檢驗水準為 α = 0.05，P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 面部麻木評分BNI (N) 評估麻木程度Table 2 The facial numbness score BNI (N) to assess the degree of numbness

結(jié) 果

1. 兩組病人一般資料比較

本次研究共納入27 例研究對象，按照接受手術(shù)方法分為PRT 組14 例和OT 組13 例，兩組病人年齡在40～80 歲之間，男性17 例、女性10 例；其中PRT 組男性10 例，女性4 例，年齡40～80 歲之間；OT 組男性7 例，女性6 例，年齡49～80 歲之間。兩組病人三叉神經(jīng)疼痛累及分支多為左/右2支，共16 例，其中PRT 組7 例，OT 組9 例；其次為左右3 支，共8 例，其中PRT 組4 例，OT 組4 例；左右1 支最少，共3 例，其中PRT 組3 例，OT 組0 例。經(jīng)卡方檢驗和方差分析兩組病人的年齡、性別、累計分支等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表3）。

表3 兩組病人一般資料(±SD)Table 3 General data of the two groups of patients (±SD)

表3 兩組病人一般資料(±SD)Table 3 General data of the two groups of patients (±SD)

性別Gender組別Group例數(shù)n累及分支（例數(shù)）Branches involved男Male女年齡（歲）Age Female左右2 支Bilateral second branch左右3 支Bilateral third branch左右1 支Bilateral first branch PRT 組PRT Group 14 10 4 65.6±10.7 7 4 3 OT 組OT Group 13 7 6 65.1±12.8 9 4 0 t/X 2 0.894 1.505 2.886 P 0.44 0.918 0.331

2. 兩組病人治療前后VAS 評分比較

兩組病人治療前VAS 評分無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后1 周、1 個月、3 個月的隨訪結(jié)果顯示，OT組VAS 評分均高于PRT 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。但OT 組的VAS 評分有下降趨勢，治療后6 個月，OT 組的VAS 評分下降，PRT 組VAS 評分有所上升，兩組VAS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見圖2）。

圖2 治療前后PRT 組和OT 組的VAS 評分比較*P < 0.05，與PRT 組相比Fig. 2 Comparison of VAS scores between PRT group and OT group before and after treatment*P < 0.05, compared with group PRT.

3. 兩組病人治療前后BNI (P) 評分比較

兩組病人治療前BNI (P) 評分無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后1 周、1 個月、3 個月、6 個月的隨訪結(jié)果顯示，OT 組的BNI (P) 評分均高于PRT 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05，見圖3）。

圖3 治療前后OT 組和PRT 組的BNI (P)評分比較*P < 0.05，與PRT 組相比Fig. 3 Comparison of BNI (P) scores between PRT group and OT group before and after treatment*P < 0.05, compared with group PRT.

4. 兩組病人治療前后隨訪BNI (N) 評分比較

兩組病人治療前BNI (N) 評分無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后1 周、1 個月、3 個月、6 個月的隨訪結(jié)果顯示，OT 組的BNI (N) 評分均低于PRT 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05，見圖4）。

圖4 治療前后OT 組和PRT 組的BNI (N) 評分比較*P < 0.05，與PRT 組相比Fig. 4 Comparison of BNI (N) scores between PRT group and OT group before and after treatment*P < 0.05, compared with group PRT.

5. 兩組病人治療后并發(fā)癥發(fā)生情況

PRT 組BNI (P) 評分為2 級和4 級，病人均出現(xiàn)麻木癥狀（占100%），BNI (N) 評分均為2 級；OT 組BNI (P) 評分均為2 級，病人均未出現(xiàn)麻木癥狀，BNI (N)評分均為1 級。

OT 組除輕微疼痛外尚未出現(xiàn)其他并發(fā)癥；PRT 組術(shù)后出現(xiàn)面部麻木、咀嚼無力、眼睛干澀、流淚、口唇皰疹、流口水等并發(fā)癥情況，PRT 治療后總并發(fā)癥發(fā)生率為100%（見表4）。

表4 PRT 組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(%)Table 4 Postoperative complication rate in PRT group (%)

討 論

PRT 是在CT 引導(dǎo)下將穿刺針穿破蛛網(wǎng)膜下腔，精準定位至半月節(jié)，通過熱凝射頻的高溫凝固蛋白損毀疼痛的神經(jīng)；OT 是將三氧氣體在CT 引導(dǎo)下注入病人Meckel 腔內(nèi)，通過抗炎和神經(jīng)修復(fù)Meckel腔內(nèi)的神經(jīng)纖維而達到鎮(zhèn)痛的目的。著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》早在第一次世界大戰(zhàn)時報道，三氧被用于治療德國氣性壞疽時，具有顯著的鎮(zhèn)痛、消炎和增加血流作用[12]。研究表明，三氧可以迅速緩解阿片類藥物無效的復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征的疼痛，并可顯著減輕水腫和改善運動功能[13]；局部痛點注射三氧可氧化、滅活、分解、多種致痛物質(zhì)，并能迅速改善組織的缺氧缺血[14]；三氧治療可以緩解急性和慢性膝關(guān)節(jié)炎[15]、腰背痛[16]，三氧皮下注射治療帶狀皰疹及其引起的頸背部相關(guān)疼痛也有較好的效果[17]。安建雄等[7]使用OT 半月節(jié)治療TN 總有效率達到約90%，且復(fù)發(fā)率較低，鮮有并發(fā)癥。隨后，Gao 等[18]通過多中心研究證明了在半月神經(jīng)節(jié)周圍注射三氧是治療TN 的有效方法并深入研究了改進方案，OT 治療的優(yōu)點包括創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少和操作簡單。

本研究采用Meckel 腔內(nèi)注射三氧治療三叉神經(jīng)痛探究其效果。結(jié)果表明，三叉神經(jīng)痛多累及第2、3 支，第1 支較為少見，這與Oliviero 等[15]研究結(jié)果一致。

OT 組治療后VAS 評分和BNI (P) 評分均高于PRT 組，說明OT 組疼痛緩解情況不及PRT 組，可能因為PRT 是將疼痛的三叉神經(jīng)直接損毀，因此可以立即見效，出現(xiàn)VAS 評分迅速降低的情況，而OT 組是將三氧注射入Meckel 腔內(nèi)對疼痛的神經(jīng)進行消炎鎮(zhèn)痛，這是一種修復(fù)疼痛的神經(jīng)的過程[4～7]，因而緩解疼痛的療效不如PRT 快。但在隨訪過程中隨著時間的推移，OT 組治療效果逐漸顯現(xiàn)，VAS評分不斷下降，隨訪至6 個月時已與PRT 組的VAS評分相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

BNI (P) 評分是疼痛等級評分，在術(shù)后隨訪過程中，OT 組一直高于PRT 組，說明OT 組治療效果與PRT 組相比仍有一定的局限性，但由于BNI (P)評分只分為四個等級，不及VAS 評分細致，以及未進一步隨訪探究更久的遠期效果，因此這二者的治療效果還需進一步研究。

BNI (N) 評分是麻木等級評分，本研究結(jié)果表明，隨訪過程中OT 組的BNI (N) 評分均顯著低于PRT 組，即OT 組的病人術(shù)后麻木程度低于PRT 組。病人面部麻木是TN 術(shù)后常見并發(fā)癥，由于PRT 直接損毀了神經(jīng)，導(dǎo)致支配面部神經(jīng)損傷，病人術(shù)后麻木明顯，與PRT 組相比，OT 后1 周病人面部麻木情況即可緩解；可能是OT 并未損毀神經(jīng)，三氧的抗菌消炎作用改善了半月神經(jīng)節(jié)的血供，促進神經(jīng)修復(fù)，因此OT 的并發(fā)癥和后遺癥遠遠低于PRT 組。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組BNI (N) 評分相比，OT組均低于PRT 組。隨訪期間PRT 組2 例復(fù)發(fā)疼痛，且所有病人均有麻木癥狀，而OT 組有5 例病人偶發(fā)輕微疼痛，但治療后均無麻木癥狀。表明雖然PRT 對TN 病人鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于OT，但術(shù)后麻木的發(fā)生率較OT 組高。有研究表明，PRT 治療TN 效果顯著，可以明顯降低病人的痛苦，但半月神經(jīng)節(jié)PRT 治療后并發(fā)癥尤其是面部麻木的風(fēng)險較高[19]，這與本研究結(jié)果一致。另有報道OT 在治療腦卒中后中樞神經(jīng)痛、帶狀皰疹和神經(jīng)性腰背痛等神經(jīng)痛也獲得較好療效，且術(shù)后并發(fā)癥減少，具有臨床效果較好和不良反應(yīng)較少的優(yōu)點[20]。PRT 屬于神經(jīng)破壞治療，而OT 有強大的神經(jīng)修復(fù)和抗炎作用，因此在下一步研究中應(yīng)當探索PRT 聯(lián)合OT 對神經(jīng)病理性疼痛的治療效果。二者聯(lián)合療法有望在獲得最大治療效果的同時降低各自單一療法的不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究首次對比了PRT 和OT 這兩種治療TN 的方法，發(fā)現(xiàn)盡管OT 治療在近期緩解疼痛方面略遜于PRT，但術(shù)后出現(xiàn)麻木等并發(fā)癥方面低于PRT。顯示出OT 具有療效好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點。對于需要保留面部正常感覺和肌肉功能的病人尤其適用。

本研究的局限性包括：病例來自單一醫(yī)療中心，同時也是一項回顧性研究，且我科于2014 年至2018 年行射頻熱凝治療，2018 年后以三氧治療為主，因此樣本量偏少，對療效評價數(shù)據(jù)不精確，對痛溫觸覺、表情咀嚼肌肉功能、皮溫和生活質(zhì)量等評價數(shù)據(jù)欠全面。同時，OT 組無第1 支受損病人是本研究較大缺陷之一。未來三氧治療TN 效果和安全性需要多中心、更大樣本和更精細評價的隨機對照研究。