孫小硯 劉風(fēng)雨 萬 有△

（1 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系；2 北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所；3 神經(jīng)科學(xué)教育部重點實驗室 / 國家衛(wèi)生健康委員會神經(jīng)科學(xué)重點實驗室，北京100191）

2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎結(jié)果出爐，大衛(wèi)·朱利葉斯 (David Julius) 教授和阿登?帕塔普蒂安 (Ardem Patapoutian) 教授因先后發(fā)現(xiàn)“溫度和觸覺感受器”共同獲獎。他們的突破性發(fā)現(xiàn)，為我們對熱覺、冷覺和機械刺激感知形成的理解奠定了基礎(chǔ)，也開啟了全新的研究方向[1]。

一、溫度感受器的發(fā)現(xiàn)

機體對外界信息的感受，通過外周感覺神經(jīng)元傳入到脊髓和大腦。脊椎動物的感覺神經(jīng)元胞體，集中于背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 和三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion, TG)，分別傳導(dǎo)身體和頭面部對溫度、機械力、化學(xué)物質(zhì)等多種刺激的感覺信息。根據(jù)傳導(dǎo)的刺激類型，DRG 神經(jīng)元在功能上主要分為本體感覺神經(jīng)元，低閾值機械感受神經(jīng)元，以及痛覺或/和溫度覺感受神經(jīng)元[2]。其中，大部分感知溫度的神經(jīng)元也是傷害性感受神經(jīng)元，可以通過對過熱或過冷刺激的傷害性感受，保護機體免受傷害。

研究發(fā)現(xiàn)，部分這種傷害性感受神經(jīng)元的一個特征是它們對辣椒素 (capsaicin) 很敏感。為解釋其中的分子機制，1997 年，David Julius 團隊對DRG的cDNA 文庫進行表達克隆，并利用鈣離子敏感的熒光染料進行功能篩選，確定出在辣椒素刺激下細胞內(nèi)鈣離子濃度顯著升高的單個陽性克隆，并將對應(yīng)的受體命名為香草酸受體亞型 1（vanilloid receptor subtype1, VR1，也稱為辣椒素受體）[3]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，VR1 受體除了可以被辣椒素等配體激活，還可以被高于43℃的溫度激活[4]，屬于瞬時感受器電位受體 (transient receptor potential, TRP) 超家族，并隨后被命名為TRPV1 受體[5]。

TRPV1 受體的發(fā)現(xiàn)，不僅解釋了辣椒素激活傷害性感受神經(jīng)元的原理，也首次整合了痛覺和溫度感知的內(nèi)在分子機制[6]，為更多溫度敏感型受體的發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)鍵思路。2002 年，David Julius 團隊繼續(xù)用表達克隆的方法，在TG 找到了對薄荷醇(menthol) 和8～28℃低溫刺激敏感的冷覺受體(coldand menthol-sensitive receptor, CMR1)[7]。 同 時，Ardem Patapoutian 團隊基于模型預(yù)測和分子克隆技術(shù)也發(fā)現(xiàn)了這一受體，并將其命名為TRPM8受體[8]。隨后，更多溫度感知受體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)[2]，逐漸完善了機體對溫度感受的外周機制（見圖1）。

圖1 David Julius 團隊使用辣椒素進行篩選，發(fā)現(xiàn)了被傷害性熱刺激激活的TRPV1。隨后，更多感知溫度的離子通道陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，幫助我們理解了不同的溫度刺激如何引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的電活動（圖片來源：參考文獻[1]）

二、觸覺感受器的發(fā)現(xiàn)

對溫度感知受體的研究，闡釋了機體對外界溫度刺激的響應(yīng)機制。機體對觸覺刺激又是如何感受的呢？Ardem Patapoutian 教授和他的同事率先攻破了這一關(guān)鍵問題。Ardem Patapoutian 團隊首先通過膜片鉗記錄機械敏感的離子電流，篩選出對機械力有響應(yīng)的Neuro2A 小鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞系；隨后確定細胞系中高表達的離子通道蛋白基因，并用siRNA 逐一敲低、記錄篩選；最終找到了介導(dǎo)機械敏感的離子電流的基因Fam38A，將其命名為Piezo1，在希臘語 (“π?εση”) 中是壓力的意思[9]。

Piezo 受體在不同物種很保守，脊椎動物的Piezo 受體家族有Piezo1 和Piezo2 兩個成員。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Piezo 受體參與多種生理和病理過程，如Piezo2 受體直接參與介導(dǎo)觸覺[10]、本體感覺[11]和內(nèi)臟的機械力感知[12]；Piezo1 受體則與心肌細胞收縮[13]、骨的生成和重塑[14]、腫瘤細胞遷移[15]等密切相關(guān)，也完善了觸覺感受器的生理病理功能（見圖2）。

圖2 Ardem Patapoutian 團隊通過對機械刺激敏感的細胞系進行基因敲除和篩選，發(fā)現(xiàn)被機械力激活的離子通道蛋白Piezo1 和Piezo2（圖片來源：參考文獻[1]）

三、總結(jié)

David Julius 和Ardem Patapoutian 兩 位 科 學(xué) 家在TRPV1、TRPM8 和Piezo 離子通道上作出的開創(chuàng)性研究，為我們理解機體如何感知溫度和機械刺激奠定了基礎(chǔ)，并進一步理解感知覺與其它生理病理活動的內(nèi)在關(guān)系（見圖3）。期待科學(xué)家們以此為靶點，開發(fā)出有效藥物，進一步推動醫(yī)學(xué)與生理學(xué)的發(fā)展，造福人類[16,17]。

圖3 兩位科學(xué)家的開創(chuàng)性研究，揭示了熱覺、冷覺和機械刺激是如何被我們的神經(jīng)系統(tǒng)感知的；溫度和觸覺感受器參與多種生理和病理過程（圖片來源：參考文獻[1]）