馮 潔 潘勤聰

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院消化科 (上海， 200240)

慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纖維化的分級程度對疾病的治療及預(yù)后有重要的意義。肝活組織檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因其為有創(chuàng)性檢查，并發(fā)癥相對較多[1]，大多CHB患者難以接受肝穿檢查進(jìn)行評估。目前已知血清學(xué)指標(biāo)如APRI評估CHB肝纖維化具有一定價值[2]。肝臟在血脂代謝中起著重要意義，可以調(diào)節(jié)機體膽固醇及總膽汁酸的代謝水平，是否膽汁酸及血脂對肝纖維化有一定診斷效能，目前報道較少。因此，本研究擬評價膽汁酸與血脂對肝纖維化的診斷效能，并與APRI的診斷效能進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月至2018年12月在上海市第五人民醫(yī)院住院并行肝穿刺的患者120例， 診斷符合2015年版 《慢性乙型肝炎防治指南》[3]：有CHB病史或HBsAg陽性大于半年且未接受過抗病毒治療；排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型的病毒性肝炎、酒精性及非酒精性肝炎、藥物性肝損、自免肝、失代償期肝硬化者。所有患者均行肝活組織檢查，在肝穿刺前的1周內(nèi)留取血清做生化指標(biāo)的檢測。并計算APRI ：APRI=[(AST)×ULN)/PLT(×109×L)]×100。

1.2 生化學(xué)指標(biāo)檢測 血清肝功能、總膽汁酸(TBA)，血常規(guī)，血脂包括血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白A1(apoA1)、載脂蛋白B(apoB)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等檢測采用全自動生物化學(xué)分析儀酶法測定。

1.3 病理學(xué)診斷 肝活檢采用B超下經(jīng)皮肝臟穿刺活組織檢查術(shù)，石蠟包埋后連續(xù)切片，常規(guī)蘇木精伊紅染色、嗜銀染色及網(wǎng)狀纖維 Gomori法染色，按“病毒性肝炎防治方案”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)做出肝臟組織學(xué)診斷。所有患者的肝纖維化等級均依據(jù)Scheuer[4]標(biāo)準(zhǔn)分為S0期、S1期、S2期、S3期、S4期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0和Medcalc 15.10統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的計量資料以M(QR)表示，組間比較應(yīng)用Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)資料的比較采用Pearson卡方檢驗。以TBA/TC比值、APRI對肝纖維化分期的診斷效能評價，采用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)法。P<0.05表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TBA及血脂各項對肝纖維化的AUC比較 在TBA及血脂六項單指標(biāo)診斷肝纖維化的AUC中，以TBA及apoA1較大，因分析到TG、TC與TBA、apo A1有相反的變化趨勢，故而進(jìn)一步分析TBA/TC、apoA1/TC、TBA/TG、apoA1/TG對肝纖維化的診斷效能，最后發(fā)現(xiàn)TBA/TC的診斷效能最大。見表1。

表1 TBA及血脂診斷纖維化分期的ROC曲線下面積比較

2.2 基本情況 120例CHB患者中，男89例，女31例。纖維化分期S0期14例、S1期28例、S2期37例、S3期26例、S4期15例。各期肝纖維化中男性比例逐漸增加，年齡逐漸增加，TBA及apoA1有逐漸升高趨勢，而TG及TC呈逐漸下降趨勢。見表2。

表2 一般情況及膽汁酸及血脂在各期纖維化患者的分布

2.3 TBA/TC、APRI對肝纖維化分期的診斷效能比較 TBA/TC診斷≥S2、≥S3、≥S4的AUC分別為0.73、0.76、0.82，其截斷值分別為2.96、3.35、3.6，對S4期診斷效能與APRI差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 TBA/TC、APRI對肝纖維化分期的診斷效能比較

3 討論

目前已有較多肝纖維化血清預(yù)測值，但關(guān)于膽汁酸及血脂預(yù)測肝纖維化分期的報道較少，本文通過分析血脂與肝纖維化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)膽汁酸及血脂對肝纖維化也有一定的診斷價值。

肝臟是膽固醇合成和分解的重要場所，如肝功能受損，膽固醇的合成和分解均會發(fā)生障礙,血液中膽固醇的含量就會下降,膽固醇水平越低,說明肝功能損傷越嚴(yán)重。有研究表明，肝硬化患者血清膽固醇水平與肝功能狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)[5]。在肝功能正常時, 膽汁酸會通過膽鹽的形式從膽道排入腸道，在脂肪代謝中起著重要作用。如果肝功能損傷, 就會影響肝臟攝取和清除膽汁酸的能力, 膽汁酸會直接進(jìn)入體循環(huán),外周血液中的膽汁酸含量就會升高。血清總膽汁酸水平在Child Pugh分級不同的患者間有顯著性差異，可能與晚期患者側(cè)枝循環(huán)建立致膽汁酸直接進(jìn)入體循環(huán)，未經(jīng)肝臟代謝有關(guān)[6]。

本文發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化程度的加重，TBA及apoA1有逐漸升高趨勢，而TG及TC呈逐漸下降趨勢，apoB、HDL、LDL則變化趨勢不明顯，進(jìn)一步分析血脂各項指標(biāo)及膽汁酸單項指標(biāo)的ROC曲線下面積，發(fā)現(xiàn)以TBA及apoA1較大，因分析到TG、TC變化趨勢與TBA、apo A1變化趨勢有相反的變化關(guān)系，進(jìn)一步分析TBA/TC、apoA1/TC、TBA/TG、apoA1對肝纖維化的預(yù)測價值，最后發(fā)現(xiàn)TBA/TC的AUC值最大。

APRI是歐洲肝病指南推薦的無創(chuàng)性評估慢性丙型肝炎患者肝纖維化的指標(biāo)[7]，由Wai等[8]建立，因其檢測的指標(biāo)及計算方法簡便，具有較高的性價比。既往研究顯示[9，10]，APRI評估顯著CHB患者>S2及S4的AUC分別為0.71-0.83、0.66-0.83。但也有學(xué)者認(rèn)為APRI不適合用于預(yù)測乙肝相關(guān)性肝纖維化和肝硬化[11]。本文中，以病理學(xué)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，APRI在肝纖維化分期≥S2、≥S3、≥S4的AUC分別為0.80、0.75、0.68，截斷值分別為0.44、0.5、0.5，隨著肝纖維化程度的加重，APRI的AUC逐漸下降。而TBA/TC在肝纖維化分期≥S2、≥S3、≥S4的AUC分別為0.73、0.76、0.82，其截斷值分別為2.96、3.35、3.6。與APRI比較發(fā)現(xiàn)，在≥S2診斷效能不優(yōu)于APRI，分析可能在肝纖維化期膽固醇變化不明顯；當(dāng)在≥S3時與APRI診斷效能基本相當(dāng)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；而肝纖維化分期≥S4時準(zhǔn)確率超過了APRI， 且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。也提示TBA/TC同樣能較準(zhǔn)確的預(yù)測肝纖維化分期，可作為臨床一項簡便預(yù)測。