黃凌鷹 高月求

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海， 201203)

病例介紹：患者汪某，男，56歲，工人。因“反復(fù)身目尿黃伴腹瀉7月余”于2017年3月30日入院。2016年8月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)身目尿黃，伴腹瀉，3～4次/d，含大量油脂，無(wú)膿血、里急后重、發(fā)熱腹痛、惡心嘔吐，未予重視及治療，后身、目、尿黃加重，腹瀉5～6次/d，故于2016年11月至上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院診治，查肝腎功能：TBil 329.5 μmol/L，DBil 190 μmol/L，ALT 238 U/L，AST 218 U/L，GGT 333 IU/L，ALP 333 U/L，TBA 403.4 μmol/L，Alb 42 g/l。FPG 16.2 mmol/L，糖化血紅蛋白8.3%。CA199 972.5 U/ml，CA50 424.06 IU/ml。AMAM2(±)，pANCA(+)，IgG4 11.7 g/l。MRCP：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽囊增大，膽總管擴(kuò)張并下端狹窄，考慮占位可能。肝內(nèi)散在囊腫，左腎囊腫。上腹部MRI增強(qiáng)：肝內(nèi)膽管、膽囊及膽總管擴(kuò)張并膽總管下段梗阻，胰腺腫大，請(qǐng)結(jié)合臨床。診斷考慮IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)可能，建議患者肝穿刺活檢明確診斷，患者拒絕。遂至我院門(mén)診就診，服用中草藥及熊去氧膽酸片250 mg tid po治療，身目尿黃較前好轉(zhuǎn)，腹瀉3～4次/d，為求進(jìn)一步治療，于2017年3月至我科住院治療。

入院癥見(jiàn)：身、目、尿黃，乏力，口干，胃納一般，消瘦，夜寐尚可，無(wú)發(fā)熱、口苦、腹痛、腹脹、便血、里急后重、自汗盜汗等，大便3次/d，質(zhì)稀，上有油脂漂浮，矢氣多，味臭，小便調(diào)。

既往史：2016年11月上海第九人民醫(yī)院查FPG最高27.2 mmol/L，胰島素、C肽絕對(duì)缺乏，診斷為“1型糖尿病”，予諾和銳30R早30 μ、中16 μ、晚26 μ ih治療，血糖波動(dòng)大，F(xiàn)PG控制在11 mmol/L，2 h PG控制在13 mmol/L左右。否認(rèn)高血壓、腎臟病等其他內(nèi)科疾病。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。否認(rèn)手術(shù)外傷史。預(yù)防接種史不詳。

個(gè)人史：生于并居住于安徽，否認(rèn)疫水疫區(qū)接觸史，否認(rèn)煙酒等不良嗜好。否認(rèn)其他工業(yè)廢物、放射物質(zhì)及粉塵接觸史。否認(rèn)冶游史。

婚育史：已婚已育，育有1子，配偶及子體健。

家族史：父母已逝，父因肝硬化去世，具體不詳，母自然死亡。2姐1兄2弟，均體健。否認(rèn)家族性遺傳病史。

體格檢查：T 36.8℃，P 75次/min，BP 130/80 mmHg，R 18次/min。神志清晰，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)一般，步入病房，自動(dòng)體位，檢體合作，應(yīng)答切題。全身皮膚粘膜無(wú)明顯黃染，無(wú)瘀斑瘀點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，蜘蛛痣(-)，肝掌(-)。鞏膜黃染，甲狀腺未捫及腫大結(jié)節(jié)。兩肺呼吸音清，未聞及干濕羅音。心率75次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)，麥?zhǔn)险?-)，莫氏征(-)，肝脾肋下未及，肝區(qū)叩痛(-)，移動(dòng)性濁音(-)，腸鳴音不亢。腎區(qū)叩痛(-)。四肢脊柱無(wú)紅腫畸形，雙下肢無(wú)浮腫。生理反射存在，病理反射未引出。舌紅，苔厚黃膩，脈弦滑。

輔助檢查：

(2016.8.29 上海市第一人民醫(yī)院寶山分院)胰腺CT增強(qiáng)：胰腺體積飽滿(mǎn)，肝內(nèi)多發(fā)囊腫，雙腎囊腫，腹部腸管內(nèi)可見(jiàn)積氣、積液影。

(2016.11.4 長(zhǎng)海醫(yī)院)腸鏡：回盲瓣開(kāi)口呈唇型，見(jiàn)盲腸處有1枚息肉樣隆起，大小約0.2*0.3 cm，予以鉗除。病理：(直腸)管狀腺瘤。

(2016.11.9 長(zhǎng)海醫(yī)院)乙型肝炎五項(xiàng)陰性。甲型、丙型肝炎抗體陰性。戊型肝炎IgM陰性。戊型肝炎IgG弱陽(yáng)性。

(2016.11.22 第九人民醫(yī)院)大便常規(guī)：脂肪滴(+)。紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蟲(chóng)卵、原蟲(chóng)(-)。肝腎功能：TBil 329.5 μmol/L，DBil 190 μmol/L，ALT 238 U/L，AST 218 U/L，GGT 333 IU/L，ALP 333 U/L，TBA 403.4 μmol/L，Alb 42 g/L。FPG 16.2 mmol/L，糖化血紅蛋白8.3%。CA199 972.5 U/ml，CA50 424.06 IU/ml。IgG4 11.7 g/L，AMAM2(±)。胰島素(空腹)30.31 U/ml，C肽<0.010 ng/ml，胰島素(餐后2 h)88.94 U/ml，C肽(餐后2 h)<0.010 ng/ml。脂肪酶：8 IU/L。

(2016.11.22 第九人民醫(yī)院)MRCP：肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽囊增大，膽總管擴(kuò)張并下端狹窄，考慮為占位可能。肝內(nèi)散在囊腫，左腎囊腫。

上腹部MRI增強(qiáng)：肝內(nèi)膽管、膽囊及膽總管擴(kuò)張并膽總管下段梗阻，胰腺腫大，請(qǐng)結(jié)合臨床。肝內(nèi)散在囊腫。左腎囊腫。

(2017.3.21 本院)肝功能：TBil 53.5 μmol/L，DBil 41.5 μmol/L，ALT 113 IU/L，AST 98 IU/L，ALP 1056 IU/L，GGT 863.7 IU/L，TBA 225.5 μmol/L，AchE 4 508 U/ L，GLB 41.1 g/L。

(2017.3.30 本院)體液免疫：IgE 697.0 IU/ml；IgG 17.10 g/L；IgM 2.1g/L。

診療經(jīng)過(guò)：患者入院后查IgG4示1 470 mg/dl。AMAM2(±)。PANCA(+)。ANA、AMA、ASMA、LKM-1、SLA、ANCA、ENA、ds-DNA、抗心磷脂抗體、RF(-)。胰島素自身抗體、胰島細(xì)胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體(-)。因膽管活檢風(fēng)險(xiǎn)較大，家屬拒絕，故行肝穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理示IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎。予甲強(qiáng)龍60 mg qd po聯(lián)合硫唑嘌呤50 mg qd po抑制免疫，并逐漸減少激素使用量。同時(shí)考慮患者身目尿黃，乏力，口干，胃納一般，消瘦，大便3次/d，質(zhì)稀，上有油脂漂浮，矢氣多，味臭，小便調(diào)，夜寐尚可。舌紅，苔厚黃膩，脈弦滑?？紤]為黃疸病之濕熱蘊(yùn)結(jié)證，治擬清熱利濕退黃、健脾止瀉，給予茵陳五苓散合葛根芩連湯加減。一月后患者無(wú)脂肪瀉，復(fù)查肝功能示TBil 21.5 μmol/L，DBil 4.5 μmol/L，ALT 45 IU/L，AST 35 IU/L，ALP 215 IU/L，GGT 174 IU/L，TBA 75.5 μmol/L，Alb 34.6 g/L，Glb 32.1 g/L。IgG4：83 mg/dl。上腹部MRI增強(qiáng)示膽總管輕度擴(kuò)張，肝囊腫，左腎囊腫。

病例討論：住院醫(yī)師：患者為50歲男性，身目尿黃起病，伴有脂肪瀉。病程中總膽紅素升高明顯，且以直接膽紅素升高為主，ALT、AST、ALP、GGT輕度升高，Alb正常，IgG4明顯升高，MRI增強(qiáng)、MRCP提示肝內(nèi)膽管、膽囊及膽總管擴(kuò)張并膽總管下段梗阻，肝穿刺活檢病理提示穿刺組織內(nèi)大量的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞大于10個(gè)/HP，且伴席紋樣纖維化。符合IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。給予甲強(qiáng)龍及硫唑嘌呤抑制免疫，隨訪肝功能好轉(zhuǎn)，脂肪瀉消失，提示診斷的正確。從中醫(yī)治療的角度來(lái)說(shuō)，屬于黃疸范疇，結(jié)合舌脈癥狀，考慮為濕熱蘊(yùn)結(jié)，給予茵陳五苓散合葛根芩連湯清熱利濕退黃，則可見(jiàn)黃疸退，腹瀉止，是為好轉(zhuǎn)。

主治醫(yī)師：從西醫(yī)角度來(lái)說(shuō)，患者主要存在兩個(gè)問(wèn)題，黃疸和腹瀉。黃疸考慮為梗阻性黃疸，結(jié)合患者IgG4明顯升高，考慮IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎，肝穿刺病理支持這一診斷。腹瀉為典型脂肪瀉，患者脂肪酶降低，C肽和胰島素的絕對(duì)缺乏，考慮為胰腺的外分泌和內(nèi)分泌功能均受損，影像學(xué)提示見(jiàn)胰腺腫大，IgG4明顯升高，考慮IgG4相關(guān)性胰腺炎。IgG4相關(guān)性疾病常是一個(gè)多系統(tǒng)累及的疾病，而膽、胰常常同時(shí)受累。因此這個(gè)患者膽道及胰腺的問(wèn)題都可以用IgG4這一因素來(lái)解釋?zhuān)?jīng)免疫抑制劑治療后，患者癥狀緩解，肝功能好轉(zhuǎn)，IgG4下降，膽管狹窄消失，是一個(gè)有效的治療病例。從中醫(yī)角度來(lái)說(shuō)，患者黃疸、腹瀉，乏力，口干，消瘦，矢氣多，味臭，舌紅，苔厚黃膩，脈弦滑,為濕熱蘊(yùn)結(jié)肝膽的表現(xiàn)，以清利肝膽濕熱為治法的茵陳五苓散合葛根芩連湯加減，治療一月后，身目尿黃消退，腹瀉止，精神可，乏力，口不干，無(wú)明顯矢氣重濁，舌淡紅，苔薄黃膩，脈弦。主任醫(yī)師：IgG4-RD是一類(lèi)少見(jiàn)病，老年男性好發(fā)，最近一項(xiàng)多中心橫斷面研究中亞洲患者的診斷平均年齡為57.7歲[1]?？杀憩F(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累，最常累及胰腺、膽管、腎臟、淚腺等，多伴有血清IgG4水平的明顯升高，其病理特征為病變組織大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋樣纖維化、閉塞性靜脈炎、漿細(xì)胞以IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞為主，早期對(duì)激素治療敏感，常需與腫瘤相鑒別，部分病例可有自發(fā)緩解[2]。本病例是一個(gè)50歲的男性，主要累及膽道系統(tǒng)及胰腺，膽道系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為膽管的狹窄，胰腺受累主要表現(xiàn)為胰腺的內(nèi)外分泌功能都受損，表現(xiàn)為脂肪瀉和糖尿病，形態(tài)學(xué)上出現(xiàn)胰腺的腫大。IgG4水平的升高>135 mg/dl，病理沒(méi)有直接取膽管組織及胰腺，選取靠近擴(kuò)張膽管區(qū)域的肝組織，病理見(jiàn)IgG4(+)漿細(xì)胞大于10個(gè)/HP，少量席紋樣纖維化，治療對(duì)于激素及免疫抑制劑治療應(yīng)答良好，符合IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎、IgG4相關(guān)性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這類(lèi)疾病最開(kāi)始的報(bào)道出現(xiàn)在日本，近年來(lái)隨著對(duì)這個(gè)疾病的認(rèn)識(shí)越來(lái)越多，全球都有發(fā)病。1991年，日本的Kawaguchi等[3]通過(guò)研究手術(shù)標(biāo)本發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的硬化性胰腺炎，同時(shí)合并相同病理變化的膽管炎，他們把這一類(lèi)疾病歸入為原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的特殊類(lèi)型。1996年之后，報(bào)道的病例呈現(xiàn)出這一類(lèi)型的膽管炎具有一些特征性的表現(xiàn)，如發(fā)病年齡較大，對(duì)類(lèi)固醇治療有良好反應(yīng)，與潰瘍性結(jié)腸炎無(wú)明顯相關(guān)性，經(jīng)常與具有特征性表現(xiàn)的慢性胰腺炎伴發(fā)，且比PSC有更好的臨床結(jié)局，因此稱(chēng)之為非典型PSC，以區(qū)別于典型的PSC[4]。后來(lái)隨著對(duì)自身免疫性胰腺炎的認(rèn)識(shí)，以及對(duì)以IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的病理表現(xiàn)的識(shí)別，最終在首屆IgG4相關(guān)疾病國(guó)際研討會(huì)上正式對(duì)這類(lèi)膽管炎命名為“IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎”[5]。根據(jù)膽管狹窄的范圍及有無(wú)膽管擴(kuò)張，將IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎分為4型，這例患者膽管狹窄在膽總管下端，且伴有肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，屬于Ⅰ型，需與膽管癌及胰腺癌相鑒別。IgG4-RD診斷困難，尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本 IgG4-RD 研究小組于2011年提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(CDC)，目前仍為大多數(shù)臨床醫(yī)生所采用。本病早期對(duì)于激素治療敏感，目前使用劑量多采用日本提出的治療建議，起始劑量0.6 mg/kg/d，持續(xù) 2～4周減量，每1～2周減5～10 mg/d，減至2.5～5 mg/d維持不超過(guò)3年[6]。這個(gè)病例激素治療有效，膽道狹窄消失，胰腺的內(nèi)外分泌功能得到恢復(fù)，CA199下降，也是診斷準(zhǔn)確的佐證。中醫(yī)治療在其中也發(fā)揮了重要作用。因患者以身、目、尿黃為主癥，歸入“黃疸”范疇?；颊唛L(zhǎng)期飲食不節(jié)，喜食油膩之物，久則濕熱內(nèi)生，濕熱擁滯肝膽，膽汁不循常道，則見(jiàn)身目尿黃，熱傷津液則見(jiàn)口干，脾胃為濕熱所困，運(yùn)化失司，則見(jiàn)胃納一般，濕熱重濁，脾胃所困，清陽(yáng)不升，則乏力、消瘦，濕熱下注，則腹瀉帶油、矢氣多味臭。茵陳五苓散為治療濕重于熱之黃疸的經(jīng)典方劑。方以茵陳為君清利濕熱，配以白術(shù)健脾燥濕，澤瀉、茯苓、豬苓利水滲濕，桂枝辛溫通陽(yáng)、化氣行水，共奏清熱利濕、健脾化濁之效，再加入葛根、黃芩、黃連，升陽(yáng)止瀉清熱燥濕。則見(jiàn)黃疸去，腹瀉止。此患者激素和免疫抑制劑使用的劑量較高，使用中藥可以更好的幫助患者緩解臨床癥狀，減少激素和免疫抑制劑的不良反應(yīng)，加快各項(xiàng)指標(biāo)的恢復(fù)，以及加快激素的減量進(jìn)程。目前患者已隨訪3年余，各項(xiàng)指標(biāo)均正常，已停用激素，病情未復(fù)發(fā)。