吳澤霖 衛(wèi)鳳桂
廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科,廣東廣州 510120
以溴敵隆為代表的第二代長(zhǎng)效抗凝血滅鼠藥為目前國(guó)內(nèi)外市面上主要?dú)⑹笏?。人?duì)二代香豆素類滅鼠藥中毒后起病隱匿,時(shí)有誤診、漏診。其中毒途徑主要是競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K 的代謝,阻礙肝臟合成維生素K 相關(guān)的凝血酶原及凝血因子(F)Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,引起凝血功能障礙[1]。溴敵隆中毒以凝血功能障礙、表現(xiàn)多樣的出血癥狀為主要臨床表現(xiàn),由于中毒潛伏期長(zhǎng),發(fā)病隱匿,以及一些中毒者臨床表現(xiàn)不典型,容易誤診漏診[2-3]。尤其兒童中毒者,因缺乏病史,常常未能明確毒物接觸史,漏診或者誤診率更高。本文報(bào)道因缺乏中毒病史,以“凝血功能障礙查因”輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院1月余的兒童溴敵隆中毒1 例的診治過程,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí),以期引起臨床重視,減少漏診誤診。
患兒,男,1 歲10月,因“反復(fù)皮膚瘀斑、鼻衄1月余”于2019年11月3日收入廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。患兒家屬否認(rèn)毒蛇咬傷、鼠藥等有毒物品接觸史?;純?月余前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘀斑,于四肢關(guān)節(jié)處明顯,最大瘀斑約2 cm×3 cm,伴反復(fù)鼻衄,需止血海綿填塞止血。無發(fā)熱,無咳嗽、氣促,無嘔吐、腹痛,無咯血、嘔血,無肉眼血尿、血便,無關(guān)節(jié)腫痛,無昏迷、抽搐。1月余前初次發(fā)病時(shí)凝血功能:凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)為200 s、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)為121.3 s、纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)ib)為3.32 g/L、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)為6.50、D-二聚體(D-dimer)為163 μg/L。發(fā)病后曾先后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院,均考慮“凝血功能障礙查因:血友病待排”住院治療。多次住院期間均有間斷輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀及靜脈輸注維生素K1 治療,出血癥狀有緩解、凝血功能有改善。但1月余來皮膚瘀斑、鼻衄反復(fù)。今次為再次發(fā)病入住廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科。平素體健,否認(rèn)既往出血及關(guān)節(jié)腫痛史。喂養(yǎng)合理,適時(shí)添加輔食。無反復(fù)腹瀉及長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素。否認(rèn)家族遺傳性疾病史。入院查體:生命體征穩(wěn)定,神志清醒。全身皮膚廣泛分布大小約1 cm×1 cm 瘀斑。右手肘部靜脈抽血處及左手背靜脈留置針處出現(xiàn)滲血。淺表淋巴結(jié)未及腫大。鼻腔見陳舊性血痂。牙周牙齦充血,右下牙齦處見少量滲血。心肺無異常體征。腹平軟,肝脾肋下未觸及。四肢關(guān)節(jié)無腫脹,活動(dòng)自如。神經(jīng)系統(tǒng)無異常體征。入院部分輔助檢查:血常規(guī)示白細(xì)胞(white blood cell,WBC)為12.7×109/L、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)為83 g/L、血小板(platelet,Plt)為375×109/L; 凝血功能示PT 為101 s、APTT 為180 s、Fib 為4.02 g/L、INR 為4.0、D-dimer 為2985 μg/L;肝功能正常;頭顱CT:蛛網(wǎng)膜下腔出血。入院后給予輸注新鮮冰凍血漿,第2 天復(fù)查凝血功能:PT 為89.0 s、APTT 為88.1 s、Fib 為4.5 g/L、INR 為3.57、D-dimer為3011 μg/L。臨床出血癥狀減輕,APTT 有改善,但PT改善不明顯。隨后凝血因子活性檢查結(jié)果回報(bào):FⅡ?yàn)?.1%(參考范圍79%~131%),F(xiàn)Ⅶ為0.1%(參考范圍50%~129%),F(xiàn)Ⅸ為0.4%(參考范圍65%~150%),F(xiàn)Ⅹ為1.5%(參考范圍77%~131%),F(xiàn)Ⅴ、FⅧ、FⅪ、FⅫ正常。維生素K 相關(guān)FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性均明顯降低。血友病基因檢測(cè):FⅧ內(nèi)含子22 倒位基因正常; 凝血因子Ⅷ內(nèi)含子1 倒位基因正常;FⅧ外顯子基因分析正常。
總結(jié)該病例特點(diǎn):①男性幼兒,起病急,病程遷延;②以出血、凝血功能異常為表現(xiàn),以PT 及APPT異常為主,F(xiàn)ib 正常;③血常規(guī)及肝功能正常;④既往體健,無長(zhǎng)期腹瀉或長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素;⑤家族中無類似患者;⑥輸注新鮮冰凍血漿及間斷使用維生素K1治療病情曾有好轉(zhuǎn)。結(jié)合輔助檢查,初步診斷考慮為獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏?;純簾o反復(fù)腹瀉,無長(zhǎng)期使用抗生素,喂養(yǎng)合理,不支持維生素K不足所致出血癥。多次追問病史,家屬均否認(rèn)滅鼠藥接觸史。但考慮患兒居住地為城鄉(xiāng)結(jié)合部,不能完全排除滅鼠藥中毒,即送血液標(biāo)本完善鼠藥檢查。結(jié)果回報(bào):高效液相色譜質(zhì)譜法檢出血中溴敵隆成分。患兒診斷溴敵隆中毒明確,遂規(guī)律應(yīng)用維生素K1(成都倍特藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào)201006)10 mg,每日2 次治療。入院第7 天復(fù)查凝血功能基本恢復(fù)正常,出血癥狀消失?;純撼鲈汉蟪掷m(xù)應(yīng)用維生素K1(20 mg/d)治療3 個(gè)月后復(fù)查凝血功能均正常,全身無出血表現(xiàn)?;颊咧委熯^程中各項(xiàng)凝血指標(biāo)變化情況見表1。
表1 患兒治療前后凝血指標(biāo)的變化
第二代香豆素類滅鼠藥,為長(zhǎng)效抗凝血?jiǎng)?,主要靠破壞凝血機(jī)制滅鼠,起效緩慢,毒力具有選擇性,有特效解毒劑。因而以溴敵隆為代表的第二代香豆素抗凝血滅鼠藥已成為目前應(yīng)用最廣的滅鼠藥[4]。目前市場(chǎng)上溴敵隆主要為染成紅色、綠色、藍(lán)色的米粒為基礎(chǔ)的固體制劑,顏色鮮艷,在增強(qiáng)了鼠類注意的同時(shí)也增加了兒童誤服的概率[4-5]。
溴敵隆等香豆素類滅鼠藥的毒性機(jī)制主要是干擾活性維生素K 的代謝,其作用靶點(diǎn)是抑制環(huán)氧化物還原酶,導(dǎo)致凝血酶原及凝血因子谷氨酸不能正常羧基化,阻礙維生素K 相關(guān)的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成。人中毒后,雖然溴敵隆對(duì)已有的凝血因子功能無作用,但隨著凝血因子地逐步消耗、水平下降,后續(xù)的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ形成受阻,最終導(dǎo)致凝血功能異常,臨床上出現(xiàn)出血癥狀[1,6-7]。再者,溴敵隆的代謝產(chǎn)物芐叉丙酮可以直接損傷毛細(xì)血管壁,使血管壁通透性和脆性增加,抗張力減低,容易廣泛破裂出血[7]。本例患兒D-dimer 偏高,提示存在高凝狀態(tài)。這可能與溴敵隆毒性也可導(dǎo)致蛋白C 和蛋白S 水平下降,以及導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷有關(guān)。因此,中毒者可有出血合并深部血栓形成[6,8]。
溴敵隆代謝半衰期最長(zhǎng)可達(dá)24 d,而且由于多環(huán)烴側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)具有更高脂溶性,以及更容易在肝臟蓄積的特點(diǎn),因此其毒性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。臨床上,一般需要體內(nèi)維生素K 依賴性凝血因子恢復(fù)到一定水平后,溴敵隆帶來的抗凝血毒性導(dǎo)致的出血表現(xiàn)才會(huì)逐步消失[9]。診斷未明確時(shí),單純短時(shí)間使用維生素K1,皮膚瘀斑、鼻衄等出血癥狀可獲得暫時(shí)緩解,但也增加了誤診漏診率,本例就是典型例子。體內(nèi)凝血因子消耗的半衰期短且血漿中其活性濃度低,因此溴敵隆中毒者需要持續(xù)維生素K1 治療才可取得明顯效果。依賴維生素K 的凝血酶從合成和恢復(fù)到有效濃度需要一個(gè)過程,加之生理狀態(tài)下地不斷消耗,溴敵隆中毒患者在治療過程中可有凝血酶原時(shí)間波動(dòng)的現(xiàn)象。因此臨床上,溴敵隆中毒治療周期長(zhǎng)。本例患兒病情遷延,確診前維生素K1 為短期、間斷使用,未持續(xù)使用、足療程治療,因此病情反復(fù),符合上述特點(diǎn)。
如上所述,溴敵隆代謝半衰期長(zhǎng),脂溶性高,易向肝臟蓄積的特點(diǎn)更明顯。由此可知溴敵隆中毒后毒性效應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),有文獻(xiàn)報(bào)道其毒性最長(zhǎng)可達(dá)13 個(gè)月[10]。由中毒機(jī)制可知,溴敵隆有特效解毒藥維生素K1,療程也要盡量長(zhǎng)一些,至少60 d 至6 個(gè)月[1]。治療過程中凝血指標(biāo)仍有異?;蛲K幒蠓磸棧瑒t需要考慮增加維生素K1 劑量或延長(zhǎng)治療時(shí)間。充分告知患者出院后維持維生素K1 的治療非常重要,定期隨診。根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定復(fù)診時(shí)間和療程,停用維生素K1 后要隨訪一段時(shí)間,復(fù)查凝血功能無波動(dòng),才可完全停藥。本例患兒使用維生素K1 持續(xù)治療長(zhǎng)達(dá)3 個(gè)月,復(fù)查凝血功能均恢復(fù)正常;停治療1 個(gè)月后復(fù)查凝血指標(biāo)仍正常,提示維生素K1 的療程已足。
溴敵隆中毒患者,大多預(yù)后良好,但如果發(fā)生嚴(yán)重顱內(nèi)出血,不及時(shí)搶救可導(dǎo)致死亡[11-12]。所以早診斷、早應(yīng)用維生素K1 治療非常重要。本文患兒從發(fā)病到確診,歷經(jīng)56 d,雖然輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院,但期間均有輸注新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子,以及短期使用維生素K1 治療。入住廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科后及時(shí)完善了頭顱CT,提示蛛網(wǎng)膜下腔出血,沒有嚴(yán)重腦實(shí)質(zhì)出血。這可能是該患兒預(yù)后好的原因。
溴敵隆等第二代抗凝血?dú)⑹髣┲卸?,仍存在漏診誤診現(xiàn)象[3、6、13],尤其是缺乏中毒病史的兒童。兒童中毒者經(jīng)常無法明確滅鼠藥接觸史,思維局限則容易漏診;發(fā)病年齡小,癥狀廣泛而缺乏特異性,臨床思維上容易先入為主,慣性思維導(dǎo)致誤診。溴敵隆為代表的第二代抗凝血滅鼠劑中毒后,雖然臨床表現(xiàn)常不典型,但仍具有如下一些特點(diǎn)[6、13-15]:(1)出血常涉及多個(gè)器官或部位;(2)早期凝血功能以PT 延長(zhǎng)為主;(3)輸注維生素K1 治療后凝血功能可明顯改善。本文病例符合上述特點(diǎn)。我們從異常的凝血功能找出診斷線索:主要是PT 延長(zhǎng)、維生素K 相關(guān)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性明顯減低,結(jié)合病程期間間斷維生素K1 治療有效,分析出是獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏。在患兒家屬多次否認(rèn)滅鼠藥接觸史的情況下,沒有形成慣性思維導(dǎo)致漏診誤診。
綜上所述,對(duì)于不明原因出血、凝血功能異常的兒童,由于兒童容易遺漏病史、或者隱瞞病史,即使患兒或家屬否認(rèn)毒藥接觸史,也要考慮到殺鼠藥中毒的可能,最好常規(guī)完善血液滅鼠藥檢查。