吳澤霖 衛(wèi)鳳桂

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州 510120

以溴敵隆為代表的第二代長(zhǎng)效抗凝血滅鼠藥為目前國(guó)內(nèi)外市面上主要?dú)⑹笏?。人?duì)二代香豆素類滅鼠藥中毒后起病隱匿，時(shí)有誤診、漏診。其中毒途徑主要是競(jìng)爭(zhēng)性抑制維生素K 的代謝，阻礙肝臟合成維生素K 相關(guān)的凝血酶原及凝血因子（F）Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，引起凝血功能障礙[1]。溴敵隆中毒以凝血功能障礙、表現(xiàn)多樣的出血癥狀為主要臨床表現(xiàn)，由于中毒潛伏期長(zhǎng)，發(fā)病隱匿，以及一些中毒者臨床表現(xiàn)不典型，容易誤診漏診[2-3]。尤其兒童中毒者，因缺乏病史，常常未能明確毒物接觸史，漏診或者誤診率更高。本文報(bào)道因缺乏中毒病史，以“凝血功能障礙查因”輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院1月余的兒童溴敵隆中毒1 例的診治過程，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期引起臨床重視，減少漏診誤診。

1 病例資料

患兒，男，1 歲10月，因“反復(fù)皮膚瘀斑、鼻衄1月余”于2019年11月3日收入廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。患兒家屬否認(rèn)毒蛇咬傷、鼠藥等有毒物品接觸史?；純?月余前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘀斑，于四肢關(guān)節(jié)處明顯，最大瘀斑約2 cm×3 cm，伴反復(fù)鼻衄，需止血海綿填塞止血。無發(fā)熱，無咳嗽、氣促，無嘔吐、腹痛，無咯血、嘔血，無肉眼血尿、血便，無關(guān)節(jié)腫痛，無昏迷、抽搐。1月余前初次發(fā)病時(shí)凝血功能：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）為200 s、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）為121.3 s、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）為3.32 g/L、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為6.50、D-二聚體（D-dimer）為163 μg/L。發(fā)病后曾先后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，均考慮“凝血功能障礙查因：血友病待排”住院治療。多次住院期間均有間斷輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀及靜脈輸注維生素K1 治療，出血癥狀有緩解、凝血功能有改善。但1月余來皮膚瘀斑、鼻衄反復(fù)。今次為再次發(fā)病入住廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科。平素體健，否認(rèn)既往出血及關(guān)節(jié)腫痛史。喂養(yǎng)合理，適時(shí)添加輔食。無反復(fù)腹瀉及長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素。否認(rèn)家族遺傳性疾病史。入院查體：生命體征穩(wěn)定，神志清醒。全身皮膚廣泛分布大小約1 cm×1 cm 瘀斑。右手肘部靜脈抽血處及左手背靜脈留置針處出現(xiàn)滲血。淺表淋巴結(jié)未及腫大。鼻腔見陳舊性血痂。牙周牙齦充血，右下牙齦處見少量滲血。心肺無異常體征。腹平軟，肝脾肋下未觸及。四肢關(guān)節(jié)無腫脹，活動(dòng)自如。神經(jīng)系統(tǒng)無異常體征。入院部分輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞（white blood cell，WBC）為12.7×109/L、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為83 g/L、血小板（platelet，Plt）為375×109/L； 凝血功能示PT 為101 s、APTT 為180 s、Fib 為4.02 g/L、INR 為4.0、D-dimer 為2985 μg/L；肝功能正常；頭顱CT：蛛網(wǎng)膜下腔出血。入院后給予輸注新鮮冰凍血漿，第2 天復(fù)查凝血功能：PT 為89.0 s、APTT 為88.1 s、Fib 為4.5 g/L、INR 為3.57、D-dimer為3011 μg/L。臨床出血癥狀減輕，APTT 有改善，但PT改善不明顯。隨后凝血因子活性檢查結(jié)果回報(bào)：FⅡ?yàn)?.1%（參考范圍79%～131%），F(xiàn)Ⅶ為0.1%（參考范圍50%～129%），F(xiàn)Ⅸ為0.4%（參考范圍65%～150%），F(xiàn)Ⅹ為1.5%（參考范圍77%～131%），F(xiàn)Ⅴ、FⅧ、FⅪ、FⅫ正常。維生素K 相關(guān)FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性均明顯降低。血友病基因檢測(cè)：FⅧ內(nèi)含子22 倒位基因正常； 凝血因子Ⅷ內(nèi)含子1 倒位基因正常；FⅧ外顯子基因分析正常。

總結(jié)該病例特點(diǎn)：①男性幼兒，起病急，病程遷延；②以出血、凝血功能異常為表現(xiàn)，以PT 及APPT異常為主，F(xiàn)ib 正常；③血常規(guī)及肝功能正常；④既往體健，無長(zhǎng)期腹瀉或長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素；⑤家族中無類似患者；⑥輸注新鮮冰凍血漿及間斷使用維生素K1治療病情曾有好轉(zhuǎn)。結(jié)合輔助檢查，初步診斷考慮為獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏?；純簾o反復(fù)腹瀉，無長(zhǎng)期使用抗生素，喂養(yǎng)合理，不支持維生素K不足所致出血癥。多次追問病史，家屬均否認(rèn)滅鼠藥接觸史。但考慮患兒居住地為城鄉(xiāng)結(jié)合部，不能完全排除滅鼠藥中毒，即送血液標(biāo)本完善鼠藥檢查。結(jié)果回報(bào)：高效液相色譜質(zhì)譜法檢出血中溴敵隆成分。患兒診斷溴敵隆中毒明確，遂規(guī)律應(yīng)用維生素K1（成都倍特藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)201006）10 mg，每日2 次治療。入院第7 天復(fù)查凝血功能基本恢復(fù)正常，出血癥狀消失?；純撼鲈汉蟪掷m(xù)應(yīng)用維生素K1（20 mg/d）治療3 個(gè)月后復(fù)查凝血功能均正常，全身無出血表現(xiàn)?；颊咧委熯^程中各項(xiàng)凝血指標(biāo)變化情況見表1。

表1 患兒治療前后凝血指標(biāo)的變化

2 討論及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

第二代香豆素類滅鼠藥，為長(zhǎng)效抗凝血?jiǎng)?，主要靠破壞凝血機(jī)制滅鼠，起效緩慢，毒力具有選擇性，有特效解毒劑。因而以溴敵隆為代表的第二代香豆素抗凝血滅鼠藥已成為目前應(yīng)用最廣的滅鼠藥[4]。目前市場(chǎng)上溴敵隆主要為染成紅色、綠色、藍(lán)色的米粒為基礎(chǔ)的固體制劑，顏色鮮艷，在增強(qiáng)了鼠類注意的同時(shí)也增加了兒童誤服的概率[4-5]。

溴敵隆等香豆素類滅鼠藥的毒性機(jī)制主要是干擾活性維生素K 的代謝，其作用靶點(diǎn)是抑制環(huán)氧化物還原酶，導(dǎo)致凝血酶原及凝血因子谷氨酸不能正常羧基化，阻礙維生素K 相關(guān)的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的合成。人中毒后，雖然溴敵隆對(duì)已有的凝血因子功能無作用，但隨著凝血因子地逐步消耗、水平下降，后續(xù)的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ形成受阻，最終導(dǎo)致凝血功能異常，臨床上出現(xiàn)出血癥狀[1，6-7]。再者，溴敵隆的代謝產(chǎn)物芐叉丙酮可以直接損傷毛細(xì)血管壁，使血管壁通透性和脆性增加，抗張力減低，容易廣泛破裂出血[7]。本例患兒D-dimer 偏高，提示存在高凝狀態(tài)。這可能與溴敵隆毒性也可導(dǎo)致蛋白C 和蛋白S 水平下降，以及導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷有關(guān)。因此，中毒者可有出血合并深部血栓形成[6，8]。

溴敵隆代謝半衰期最長(zhǎng)可達(dá)24 d，而且由于多環(huán)烴側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)具有更高脂溶性，以及更容易在肝臟蓄積的特點(diǎn)，因此其毒性持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。臨床上，一般需要體內(nèi)維生素K 依賴性凝血因子恢復(fù)到一定水平后，溴敵隆帶來的抗凝血毒性導(dǎo)致的出血表現(xiàn)才會(huì)逐步消失[9]。診斷未明確時(shí)，單純短時(shí)間使用維生素K1，皮膚瘀斑、鼻衄等出血癥狀可獲得暫時(shí)緩解，但也增加了誤診漏診率，本例就是典型例子。體內(nèi)凝血因子消耗的半衰期短且血漿中其活性濃度低，因此溴敵隆中毒者需要持續(xù)維生素K1 治療才可取得明顯效果。依賴維生素K 的凝血酶從合成和恢復(fù)到有效濃度需要一個(gè)過程，加之生理狀態(tài)下地不斷消耗，溴敵隆中毒患者在治療過程中可有凝血酶原時(shí)間波動(dòng)的現(xiàn)象。因此臨床上，溴敵隆中毒治療周期長(zhǎng)。本例患兒病情遷延，確診前維生素K1 為短期、間斷使用，未持續(xù)使用、足療程治療，因此病情反復(fù)，符合上述特點(diǎn)。

如上所述，溴敵隆代謝半衰期長(zhǎng)，脂溶性高，易向肝臟蓄積的特點(diǎn)更明顯。由此可知溴敵隆中毒后毒性效應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，有文獻(xiàn)報(bào)道其毒性最長(zhǎng)可達(dá)13 個(gè)月[10]。由中毒機(jī)制可知，溴敵隆有特效解毒藥維生素K1，療程也要盡量長(zhǎng)一些，至少60 d 至6 個(gè)月[1]。治療過程中凝血指標(biāo)仍有異?；蛲Ｋ幒蠓磸棧瑒t需要考慮增加維生素K1 劑量或延長(zhǎng)治療時(shí)間。充分告知患者出院后維持維生素K1 的治療非常重要，定期隨診。根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定復(fù)診時(shí)間和療程，停用維生素K1 后要隨訪一段時(shí)間，復(fù)查凝血功能無波動(dòng)，才可完全停藥。本例患兒使用維生素K1 持續(xù)治療長(zhǎng)達(dá)3 個(gè)月，復(fù)查凝血功能均恢復(fù)正常；停治療1 個(gè)月后復(fù)查凝血指標(biāo)仍正常，提示維生素K1 的療程已足。

溴敵隆中毒患者，大多預(yù)后良好，但如果發(fā)生嚴(yán)重顱內(nèi)出血，不及時(shí)搶救可導(dǎo)致死亡[11-12]。所以早診斷、早應(yīng)用維生素K1 治療非常重要。本文患兒從發(fā)病到確診，歷經(jīng)56 d，雖然輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，但期間均有輸注新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子，以及短期使用維生素K1 治療。入住廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科后及時(shí)完善了頭顱CT，提示蛛網(wǎng)膜下腔出血，沒有嚴(yán)重腦實(shí)質(zhì)出血。這可能是該患兒預(yù)后好的原因。

溴敵隆等第二代抗凝血?dú)⑹髣┲卸?，仍存在漏診誤診現(xiàn)象[3、6、13]，尤其是缺乏中毒病史的兒童。兒童中毒者經(jīng)常無法明確滅鼠藥接觸史，思維局限則容易漏診；發(fā)病年齡小，癥狀廣泛而缺乏特異性，臨床思維上容易先入為主，慣性思維導(dǎo)致誤診。溴敵隆為代表的第二代抗凝血滅鼠劑中毒后，雖然臨床表現(xiàn)常不典型，但仍具有如下一些特點(diǎn)[6、13-15]：（1）出血常涉及多個(gè)器官或部位；（2）早期凝血功能以PT 延長(zhǎng)為主；（3）輸注維生素K1 治療后凝血功能可明顯改善。本文病例符合上述特點(diǎn)。我們從異常的凝血功能找出診斷線索：主要是PT 延長(zhǎng)、維生素K 相關(guān)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性明顯減低，結(jié)合病程期間間斷維生素K1 治療有效，分析出是獲得性維生素K 依賴性凝血因子缺乏。在患兒家屬多次否認(rèn)滅鼠藥接觸史的情況下，沒有形成慣性思維導(dǎo)致漏診誤診。

綜上所述，對(duì)于不明原因出血、凝血功能異常的兒童，由于兒童容易遺漏病史、或者隱瞞病史，即使患兒或家屬否認(rèn)毒藥接觸史，也要考慮到殺鼠藥中毒的可能，最好常規(guī)完善血液滅鼠藥檢查。