劉艷如，溫曉華，高 冕，趙 肖，張彥敏，田京利

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種常見的慢性肝病，該病可能發(fā)展為肝硬化和肝癌[1]。NAFLD是由肝臟內(nèi)過多脂肪沉積引起的，肥胖是其重要危險(xiǎn)因素。肝組織學(xué)和無創(chuàng)性纖維化試驗(yàn)表明，一些體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在正常范圍內(nèi)的非肥胖人群也可能患有非酒精性脂肪性肝炎和晚期纖維化，有10%～20%的非肥胖人群患有NAFLD[2]。血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AIP)是評(píng)價(jià)血脂水平的定量指標(biāo)，對(duì)糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病等具有很好的預(yù)測價(jià)值[3-7]。有研究表明，高水平的AIP與肥胖呈正相關(guān)性，AIP對(duì)肥胖人群NAFLD有較好的鑒別能力[8-10]，但是關(guān)于非肥胖人群的相關(guān)研究報(bào)道尚少見。由于目前普遍認(rèn)為非肥胖人群NAFLD發(fā)病率低，故更應(yīng)關(guān)注非肥胖NAFLD患者。本研究對(duì)5241例非肥胖體檢者進(jìn)行分析，旨在探討非肥胖人群AIP與NAFLD的關(guān)系，識(shí)別非肥胖人群發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)因素。結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月1日—12月31日在我院健康醫(yī)學(xué)科參加體檢者5241例，年齡17～90(47.40±10.79)歲；其中男2889例，年齡17～89(48.55±10.95)歲；女2352例，年齡17～90(45.99±10.42)歲。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合非肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)，BMI<25 kg/m2[1-2]；體檢資料完整；自愿參加檢查；無明確肝、腎、肺、心功能不全病史及危重疾??；體檢時(shí)無急、慢性感染性疾病。②排除標(biāo)準(zhǔn)：有過量飲酒史(男性折合乙醇量≥30 g/d，女性≥20 g/d)；有病毒性肝炎、自身免疫性肝病者；使用降糖或降脂藥物者。

1.2方法 記錄入選體檢者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量，并計(jì)算BMI。所有體檢者均于清晨抽取空腹12 h以上靜脈血進(jìn)行血糖和血脂檢測，使用羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀測定血清空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。AIP計(jì)算公式為AIP=log(TG/HDL-C)[3-4]。使用西門子ACUSON-S2000彩色超聲診斷儀，由具備豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)生進(jìn)行腹部彩色超聲檢查，按NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)記錄肝臟超聲各項(xiàng)參數(shù)，評(píng)估脂肪變性程度。根據(jù)肝前場回聲增強(qiáng)、遠(yuǎn)場回聲衰減，以及肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清楚等特征診斷NAFLD[11]。根據(jù)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)將所有體檢者分為NAFLD組1058例及非NAFLD組4183例。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄5241例體檢者人口學(xué)特征；②觀察NAFLD的總檢出率；③比較NAFLD組與非NAFLD組的一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)；④比較不同AIP水平體檢者NAFLD的發(fā)病率；⑤分析非肥胖人群NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素及相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1NAFLD組和非NAFLD組一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較 本研究非肥胖人群NAFLD的總檢出率為20.19%(1058/5241)，其中男性NAFLD的檢出率為25.48%(736/2889)，女性為13.69%(322/2352)。NAFLD組的男性比例、年齡、FPG、TC、TG、LDL-C、BMI、AIP均高于非NAFLD組，HDL-C低于非NAFLD組(P<0.01)。見表1。

表1 非NAFLD組與NAFLD組的一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較

2.2不同AIP水平體檢者NAFLD的發(fā)病率 按照AIP水平的四分位數(shù)將體檢者分為Q1組(AIP<0.13)1310例、Q2組(AIP為0.13～0.31)1311例、Q3組(AIP為0.31～0.52)1310例和Q4組(AIP≥0.52)1310例，其中Q1組檢出NAFLD 57例(4.35%)、Q2組140例(10.68%)、Q3組279例(21.30%)、Q4組582例(44.43%)。隨著AIP水平的升高，NAFLD發(fā)病率逐漸升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3NAFLD發(fā)病的多因素Logistic回歸分析 以是否存在NAFLD為因變量，上述比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。對(duì)相關(guān)自變量進(jìn)行賦值：性別(男=0，女=1)、年齡(≤30歲=0，31～59歲=1，≥60歲=2)、FPG(<6.10 mmol/L=0，≥6.10 mmol/L=1)、TC(<5.40 mmol/L=0，≥5.40 mmol/L=1)、TG(<1.70 mmol/L=0，≥1.70 mmol/L=1)、HDL-C(<0.78 mmol/L=0，≥0.78 mmol/L=1)、LDL-C(≤3.37 mmol/L=0，>3.37 mmol/L=1)、BMI(<18.5 kg/m2=0，≥18.5 kg/m2=1)、AIP(<0.13=0，0.13～0.31=1， 0.31～0.52=2，≥0.52=3)。分析結(jié)果顯示，性別、FPG、TC、TG、HDL-C、BMI、AIP為影響非肥胖人群NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 影響非肥胖人群NAFLD發(fā)病的多因素Logistic回歸分析

2.4不同指標(biāo)預(yù)測NAFLD發(fā)病的ROC曲線分析 當(dāng)AIP為0.40時(shí)，約登指數(shù)最大，預(yù)測NAFLD的效果最好，敏感度為71.64%，特異度為70.69%，其曲線下面積(AUC)為0.778。AIP預(yù)測非肥胖人群NAFLD發(fā)病的AUC大于FPG、TG、HDL-C和BMI單獨(dú)預(yù)測(P<0.05)。見表3、圖1。

表3 不同指標(biāo)預(yù)測非肥胖人群NAFLD發(fā)病的ROC曲線分析

3 討論

NAFLD是全球最常見的慢性肝病，是由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過多堆積病變，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[11-12]。隨著人們生活方式的改變，NAFLD的發(fā)病率急速上升，已成為嚴(yán)重影響人類健康的公共問題。NAFLD的總體發(fā)病率差異很大，普通成人NAFLD發(fā)病率為6.3%～45.0%，其發(fā)生與代謝綜合征、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān)[11]。多數(shù)NAFLD患者有肥胖和胰島素抵抗，肥胖人群的發(fā)病率高達(dá)80%。但也有研究顯示，BMI<25 kg/m2的非肥胖人群NAFLD的發(fā)病率為7%～20%，病死率高于肥胖人群[13]。生活方式和飲食習(xí)慣可能在非肥胖人群NAFLD的發(fā)生中起主要作用，過量攝入飽和脂肪酸、果糖、蔗糖，減少攝入水果、蔬菜和膳食纖維會(huì)促進(jìn)TG在肝臟的積累，從而增加NAFLD的發(fā)病率[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖人群NAFLD的檢出率為20.19%，處于較高水平。

AIP是近年新提出的反映導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化因素的指標(biāo)。血清TG升高可被肝脂酶水解清除，造成HDL-C和LDL-C含量減少，顆粒變小，密度增加，從而形成小HDL-C和小而致密的LDL-C[14]。小而致密的LDL-C容易穿透血管壁，且易被氧化，會(huì)在細(xì)胞外基質(zhì)滯留，引起TC在動(dòng)脈壁沉積，具有致動(dòng)脈粥樣硬化的作用[15]。LDL-C顆粒大小可作為判斷血管粥樣硬化及冠心病危險(xiǎn)性的最佳指標(biāo)。LDL-C顆粒直徑每減少0.65 nm，則患冠心病的危險(xiǎn)性增加35%[16]。但測量LDL-C顆粒直徑的方法技術(shù)復(fù)雜，不易開展。有研究發(fā)現(xiàn)，AIP與LDL-C的直徑成負(fù)相關(guān)，可以間接反映LDL-C顆粒的大小[17]。相關(guān)研究建議，AIP值在-0.3～0.1為低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，0.1～0.24為中等風(fēng)險(xiǎn)，>0.24為高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[7]。AIP為更精確地判定和預(yù)測血管粥樣硬化提供了簡單可行的方案。NAFLD也與心血管疾病密切相關(guān)，臨床觀察表明，NAFLD能通過局部炎性介質(zhì)過度表達(dá)、內(nèi)皮損傷和血壓調(diào)節(jié)因子增加動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[15,18-21]。也有研究表明，NAFLD患者血流介導(dǎo)的血管舒張功能受損，使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加，造成頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)病率增加，獨(dú)立于肥胖和其他危險(xiǎn)因素[12]。NAFLD還具有代謝綜合征的許多特征，脂代謝紊亂是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素，2020年國際NAFLD專家小組的共識(shí)將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病[22-23]。有研究顯示，AIP也是反映脂代謝紊亂的相關(guān)指標(biāo)[24]。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，性別、FPG、TC、TG、HDL-C、BMI、AIP均為影響非肥胖人群NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。與相關(guān)研究結(jié)果相似[25]。

本研究結(jié)果顯示，NAFLD組的男性比例、年齡、FPG、TC、TG、LDL-C、BMI、AIP均高于非NAFLD組，HDL-C低于非NAFLD組；提示非肥胖人群NAFLD與脂代謝紊亂關(guān)系密切。HDL-C具有抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，TG和HDL-C之間的關(guān)系反映了風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)性脂蛋白之間的平衡，與TG或HDL-C比較，AIP可對(duì)NAFLD預(yù)測提供更為準(zhǔn)確的信息[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖人群AIP水平每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，NAFLD發(fā)病率增加52%[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著AIP水平的升高，NAFLD的發(fā)病率逐漸升高，與上述研究結(jié)果一致。本研究中，AIP預(yù)測非肥胖人群NAFLD發(fā)病AUC為0.778，大于TG和HDL-C單獨(dú)預(yù)測；表明使用AIP預(yù)測非肥胖人群NAFLD發(fā)病比單獨(dú)使用TG和HDL-C更好。本研究中，AIP預(yù)測非肥胖人群NAFLD發(fā)病的最佳截?cái)嘀禐?.40；提示AIP>0.40的非肥胖人群應(yīng)注意早期生活方式干預(yù)。本研究尚具有一些不足之處，一是NAFLD的診斷是通過超聲而不是肝活組織病理診斷，目前肝活組織病理檢查仍是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)；二是AIP預(yù)測非肥胖人群NAFLD的最佳截?cái)嘀狄资艿貐^(qū)和民族限制[1]，其最佳截?cái)嘀等孕韪笠?guī)模的前瞻性隨機(jī)調(diào)查研究。

總之，AIP在非肥胖人群NAFLD預(yù)測方面有較好的價(jià)值。非肥胖人群NFALD的發(fā)病率也處于較高水平，故應(yīng)倡導(dǎo)健康的生活方式與飲食習(xí)慣，控制非肥胖人群NAFLD的發(fā)生發(fā)展，降低代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。