石紅玉 孫靜 師麗麗 崔向珍 焦燕

摘要：有關(guān)物質(zhì)是影響藥物藥效及藥品安全的關(guān)鍵因素。作為藥品的關(guān)鍵屬性，有關(guān)物質(zhì)的研究對制藥行業(yè)的發(fā)展具有深遠的影響。但在大量研究中，有關(guān)物質(zhì)呈現(xiàn)出較強的相對不確定性，控制與評價工作較為繁瑣。因此，在開展仿制藥一致性評價工作中，相關(guān)部門和人員必須綜合關(guān)注仿制藥有關(guān)物質(zhì)的來源和研究重點，加強對有關(guān)物質(zhì)的全面認(rèn)識?；诖?，本文將重點從來源及研究重點、文獻分析方法評估等角度對仿制藥的一般性評價展開論述。

關(guān)鍵詞：仿制藥;一致性評價;有關(guān)物質(zhì);研究

引言：就我國目前仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評價成效來看，缺乏國外原研制劑參考標(biāo)準(zhǔn)是仿制藥一致性評價水平不高的關(guān)鍵因素，也正因如此，對有關(guān)物質(zhì)的研究缺乏細致性和全面性。針對這一問題，相關(guān)機構(gòu)應(yīng)保證安全性實驗和臨床實驗雙管齊下，以相關(guān)指導(dǎo)原則為參考，以穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和文件信息為依據(jù)，客觀評估仿制藥中的雜質(zhì)可接受水平，對藥品質(zhì)量和安全嚴(yán)格把關(guān)，嚴(yán)防藥品雜質(zhì)風(fēng)險，從而保障廣大患者的切身利益。

一、仿制藥有關(guān)物質(zhì)的來源及研究重點

（一）概念

所謂仿制藥，是指與原研制劑在活性藥物成分、療效、給藥途徑乃至劑型方面都具有相同性特征的替代藥品。而之所以開展仿制藥一致性評價，關(guān)鍵要通過對比清晰明確的被仿制藥信息，判定仿制藥的活性成分，保障藥品的安全與療效。

（二）有關(guān)物質(zhì)來源

常規(guī)情況下，仿制藥一致性評價所涉及的有關(guān)物質(zhì)來源無疑為以下幾方面：即活性藥物合成過程、活性藥物成分與輔料融合過程、活性藥物成分加工及放置過程，且有關(guān)物質(zhì)往往表現(xiàn)為工藝雜質(zhì)和降解物質(zhì)等兩種形態(tài)。從某種角度來說，有關(guān)物質(zhì)的形成完全取決于藥物成分結(jié)構(gòu)特性。

（三）研究重點

以有關(guān)物質(zhì)的來源為依據(jù)，可以對仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究重點進行細致劃分：其一，最關(guān)鍵的研究重點是骨架結(jié)構(gòu)以及重要官能團等活性藥物成分結(jié)構(gòu)特點，這是其最核心的研究方向。與此同時，在一致性評價中同樣需要適度考慮生產(chǎn)過程中的其他反應(yīng)物和中間體。其二，通過文獻調(diào)查判斷雜質(zhì)來源。其三，根據(jù)樣品雜質(zhì)譜評估實驗的相關(guān)數(shù)據(jù)分析雜質(zhì)來源，并針對性地制定雜質(zhì)控制方案。

二、仿制藥有關(guān)物質(zhì)文獻分析方法評估

為從根源上規(guī)避藥品安全問題，在開展仿制藥有關(guān)物質(zhì)一致性評價工作時，人員需要合理選擇并擁有如下文獻分析方法，抓住文獻關(guān)鍵重點。

（一）分離系統(tǒng)相關(guān)性

在運用文獻分析方法評估仿制藥有關(guān)物質(zhì)的過程中，工作重點在于分析活性藥物成分與有關(guān)物質(zhì)極性是否存在差異以及存在怎樣差異。在此基礎(chǔ)上，相關(guān)負責(zé)人員可通過分離色譜系統(tǒng)特殊性、色譜柱封端方面特殊要求、流動項分析離子對試劑存在情況、分離度試驗、液相法檢測等分析二者分離系統(tǒng)的相關(guān)性，判斷差異。值得注意的是，在采用分離度試驗檢測方案時，由于仿制藥物的自身特性存在差異，人員需要在雜質(zhì)對照品法、系列對照品法、降解破壞法等中作出合理選擇，確保檢測分析結(jié)果的正確性。

（二）檢測系統(tǒng)針對性

在就有關(guān)物質(zhì)與文獻分析檢測系統(tǒng)針對性問題展開分析時，研究重點為活性藥物成分與工作體系之間差異，因此要求人員在合理選擇儀器設(shè)備的前提下，嚴(yán)格控制結(jié)果誤差。首先，人員應(yīng)明確該項檢測工作在方法層面具有特殊性，由于系統(tǒng)針對性檢測主要采用紫外檢測器，在實際與應(yīng)用中未免存在局限，需要人員重點關(guān)注。其次，在波長檢測針對性中，不建議使用增加誤差概率的單一波長檢測，多波長檢測情況方為分析判斷的要點。與此同時，若確實存在多波長檢測情況，則需要判斷該情況發(fā)生原因，即判定該現(xiàn)象是否受活性藥物成分與雜質(zhì)紫外線吸收差異影響。最后，分析是否在有關(guān)物質(zhì)計算階段校正因子，若需要應(yīng)用校正因子法，則可證實活性藥物成分與有關(guān)物質(zhì)的紫外線吸收存在差異。

（三）已知雜質(zhì)歸屬

仿制藥安全性的考察指標(biāo)包括雜質(zhì)歸屬，需要測定已知、位置以及雜質(zhì)總量。通過對西方歐美國家地區(qū)要點展開分析，可以有效獲知包括雜質(zhì)化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式等在內(nèi)的相關(guān)信息，在信息解讀基礎(chǔ)上推測產(chǎn)品合成環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的雜質(zhì)，從而明確雜質(zhì)歸屬問題。除此以外，相關(guān)工作人員還需要對雜質(zhì)的限度展開分析，更清晰的界定雜質(zhì)的安全性以及工藝允許水平，促使其在藥品安全保障方面發(fā)揮重要價值。

（四）分析方法完善與修正

在文獻分析方法評估基礎(chǔ)上，測定環(huán)節(jié)存在的短板與不足仍舊不可避免，因此需要完善并修正分析方法。比較典型的完善與修正方案是強制破壞實驗，從更多維的角度明確活性藥物成分降解，對色譜條件以及產(chǎn)品穩(wěn)定性給出更科學(xué)的評價。與此同時，通過該方法可以判斷是否存在新的雜質(zhì)，穩(wěn)定性試驗以及加速試驗中雜質(zhì)含量是否均在允許范圍內(nèi)。值得注意的是，在修改分析方法后，同時還需要對其可行性和有效性進行實踐驗證，為后續(xù)雜質(zhì)分析工作提供堅實依據(jù)。最后，分析方法驗證必須嚴(yán)格參照技術(shù)指導(dǎo)原則，對靈敏度以及其他重要屬性展開嚴(yán)格檢驗。

三、結(jié)束語

綜上所述，仿制藥物上市時間長，藥品風(fēng)險控制工作不可或缺。因此，相關(guān)部門和人員需嚴(yán)格按照仿制藥物有關(guān)物質(zhì)文獻分析方法展開一致性評價，明確相關(guān)文獻中的重要提示，將明確藥品安全性問題作為有關(guān)物質(zhì)研究的出發(fā)點，將提高藥品質(zhì)量控制有效性作為落腳點，逐漸加強藥品質(zhì)量控制，優(yōu)化提升產(chǎn)品質(zhì)量安全，對仿制藥的高水平研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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