曹 博 張光文

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染疾病科，河南新鄉(xiāng) 453000

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在全世界范圍內(nèi)，HCC 是第六大常見(jiàn)癌癥，也是第三大癌癥死因[1-2]。肝炎病毒感染是引發(fā)HCC 的主要因素，糖尿病、肥胖和代謝紊亂也與HCC 有關(guān)[3]。HCC 惡性程度高，進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者在最初診斷時(shí)已經(jīng)處于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）是HCC 常用的非手術(shù)治療方法，可以提高患者的整體生存率[4]。目前TACE 主要有兩種，分別為常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（conventional transarterial chemoembolization，cTACE）與載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE）。DEB-TACE 基于載藥微球的使用，在目標(biāo)病變內(nèi)緩慢釋放細(xì)胞毒性藥物，可以減少全身藥物循環(huán)產(chǎn)生的相關(guān)毒性，研究[5-6]顯示，DEB-TACE 能提高腫瘤緩解率、減少并發(fā)癥，但是目前兩種治療方法的臨床效果還存在爭(zhēng)論。本研究將評(píng)估DEB-TACE 和cTACE治療中晚期肝癌的有效性及安全性，為臨床決策提供支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、EMbase、Cochrane library 和中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)cTACE 和DEB-TACE治療中晚期肝癌的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020 年6 月，文獻(xiàn)語(yǔ)種為中英文，主題詞與自由詞結(jié)合。英文檢索詞：hepatocellular carcinoma、liver cancer、HCC、transarterial chemoembolization、TACE、drug-elutingbeads transcatheter arterial chemoembolization、DEB-TACE；中文檢索詞：肝癌、肝細(xì)胞癌、肝動(dòng)脈化療栓塞、載藥微球、藥物洗脫微球、微球栓塞。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②經(jīng)放射學(xué)、病理學(xué)確診的中晚期肝癌患者，失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不愿手術(shù)；③根據(jù)是否采用DEB-TACE 治療分為對(duì)照組和觀察組，其他治療一致；④研究結(jié)果包含疾病控制率、生存率、不良反應(yīng)率指標(biāo)之一。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、薈萃分析、病例報(bào)告、會(huì)議摘要、動(dòng)物研究；②不滿足結(jié)局觀察指標(biāo)；③重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)雷同的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

由2 名研究者獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，提取文獻(xiàn)資料，如有爭(zhēng)議則與第三方協(xié)商解決。提取的信息包括：文獻(xiàn)作者及發(fā)表時(shí)間、樣本量、Child-Pugh 分級(jí)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)價(jià)情況等。使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

meta 分析的指標(biāo)為治療后的疾病控制率、1 年生存率、2 年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生率。依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]分析疾病控制率（disease control rate，DCR），包括治療后的完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率之和。

Stata 15.1（Stata Corporation，USA）軟件分析，計(jì)數(shù)資料選用OR 值表示并給出95%CI，采用I2和χ2評(píng)價(jià)異質(zhì)性，以P <0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)I2＜50%，認(rèn)為文獻(xiàn)異質(zhì)性小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2≥50%，認(rèn)為文獻(xiàn)異質(zhì)性大，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。應(yīng)用森林圖評(píng)估治療效果，采用漏斗圖評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

共檢出文獻(xiàn)1395 篇，最終納入13 項(xiàng)[8-20]RCT 研究，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

13 項(xiàng)[8-20]RCT 研究共納入1478 例患者，其中DEB-TACE 組727 例，cTACE 組751 例，見(jiàn)表1。對(duì)納入的研究應(yīng)用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示文獻(xiàn)整體質(zhì)量較高，見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 兩組治療后DCR 比較 6 項(xiàng)[8,10,12,14-15，20]研究比較DCR，其中I2=0.0%，P=0.510，提示文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DEB-TACE 組治療后DCR 高于cTACE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.18，95%CI：1.49～3.19，P ＜0.001）。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組治療后疾病控制率比較森林圖

2.3.2 兩組1 年生存率比較 6 項(xiàng)[10,12-13,15,18-19]研究比較1 年生存率，其中I2=0.0%，P=0.889，提示文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DEBTACE 組1 年生存率高于cTACE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.91，95%CI：1.32～2.75，P=0.001）。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組1 年生存率比較森林圖

2.3.3 兩組2 年生存率比較 5 項(xiàng)[9-11,16,18]研究比較2 年生存率，其中I2=19.1%，P=0.293，提示文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示DEBTACE 組2 年生存率高于cTACE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.70，95%CI：1.16～2.50，P=0.006）。見(jiàn)圖5。

圖5 兩組2 年生存率比較森林圖

2.3.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 7 項(xiàng)[8-9,11,13-14,17-18]研究比較不良反應(yīng)發(fā)生率，其中I2=47.4%，P=0.077，提示文獻(xiàn)無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.74，95%CI：0.53～1.02，P=0.068）。見(jiàn)圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

使用漏斗圖評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，選取DCR 數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示圖像左右兩側(cè)基本對(duì)稱，提示各文獻(xiàn)無(wú)顯著的發(fā)表偏倚（P ＞0.05）。見(jiàn)圖7。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前DEB-TACE 與cTACE 兩種方法治療中晚期肝癌的效果及安全性仍存在爭(zhēng)議，Yang 等[21]meta分析結(jié)果顯示，接受DEB-TACE 治療的患者DCR、無(wú)進(jìn)展生存期與cTACE 治療的患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），但DEB-TACE 治療的患者明顯降低了乏力、感染、發(fā)熱等不良事件的發(fā)生率。Han 等[22]的研究結(jié)果顯示經(jīng)DEB-TACE 治療的患者有更高的DCR 和3 年生存率，DEB-TACE 比cTACE 有更好的生存獲益，而兩者之間的安全性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。本研究共納入13 項(xiàng)[8-20]RCT 研究，比較兩種方法治療中晚期肝癌的效果及安全性，結(jié)果顯示DEB-TACE 治療中晚期肝癌的效果優(yōu)于cTACE，安全性不劣于cTACE。

栓塞后綜合征（postembolization syndrome，PES）是DEB-TACE 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括轉(zhuǎn)氨酶異常、發(fā)熱、消化道癥狀等[23]，與術(shù)后組織缺血缺氧及壞死物質(zhì)吸收有關(guān)。Huppert 等[24]指出PES 的程度和持續(xù)時(shí)間取決于TACE 影響的范圍以及應(yīng)用栓塞材料的數(shù)量。目前已經(jīng)應(yīng)用直徑40 μm 的微球進(jìn)行DEBTACE，可以進(jìn)入更小的腫瘤供血血管，促進(jìn)靶組織的壞死，減少副作用[25]。研究顯示，采用40 μm 載藥微球行DEB-TACE 的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為10.64%，其中PES 發(fā)生率為8.51%，使用較小尺寸的微球可以降低并發(fā)癥的發(fā)生率[26]。DEB-TACE 和cTACE 誘發(fā)的局部組織缺血缺氧作用可引起促血管生長(zhǎng)因子高表達(dá)，其對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)和生長(zhǎng)具有潛在影響，Schicho 等[27]研究顯示DEB-TACE 造成血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平上升的程度小于cTACE，可能因?yàn)閏TACE 使用的碘油無(wú)法完全栓塞血管，會(huì)引起缺血再灌注，導(dǎo)致VEGF 高表達(dá)，而DEB-TACE 能完全栓塞血管，不會(huì)促進(jìn)缺血組織的再灌注。

本研究分析了兩種治療方式的腫瘤控制率、生存率及不良反應(yīng)發(fā)生率，但各項(xiàng)研究評(píng)估腫瘤反應(yīng)及隨訪終點(diǎn)的時(shí)間不一致，可能造成分析結(jié)果差異?？紤]多數(shù)研究隨訪時(shí)間過(guò)短，未提供足夠的遠(yuǎn)期生存率結(jié)果，未能分析兩種治療方式的遠(yuǎn)期生存率差異。本研究中DEB-TACE 組載藥微球直徑大小不等，裝載藥物不一致，cTACE 組在藥物使用上也存在差異，可能存在未知的混雜因素。本研究結(jié)果顯示DEB-TACE 的治療效果優(yōu)于cTACE，治療安全性不劣于cTACE。未來(lái)需要納入更高質(zhì)量的研究，對(duì)兩種治療方法的效果及安全性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。