劉 譽 王素丹 羅苑苑 吳思慧

1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510410；2.湖南省邵陽市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，湖南邵陽 422001；3.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣東廣州 510410

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）被廣泛定義為新的或惡化的心力衰竭癥狀和體征的快速發(fā)作[1]，其死亡率及再入院率均高于慢性心力衰竭，是老年心力衰竭患者住院期間死亡的主要原因，在國內(nèi)約59%的心力衰竭患者死于AHF[2-4]。在包括ADHERE、OPTIMIZE-HF 在內(nèi)的幾項大型臨床研究中AHF 患者的平均年齡均為65 歲以上[5]，盡管腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）在全年齡段患者中預(yù)后預(yù)測的價值廣受肯定[6-7]，然而在患者平均年齡為72 歲的VERITAS研究中，BNP 及cTnI 的預(yù)后預(yù)測價值并不理想[8]。近年來報道，部分急危重癥患者會合并甲狀腺激素水平的改變，其特征為甲狀腺自身機能正常，血清三碘甲狀腺原氨酸下降，促甲狀腺素水平正常，伴有反三碘甲狀腺原氨酸水平升高，即低T3綜合征（low T3syndrome，LT3S）[9]，且有研究報道LT3S 與AHF 患者住院期間高死亡率相關(guān)[10]。因此，本研究擬比較血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、cTnI、BNP 在老年AHF 患者危險分層和預(yù)后預(yù)測方面的應(yīng)用價值，以期為老年AHF 患者危險分層和預(yù)后預(yù)測提供簡便可行的生物標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2018 年10 月至2020 年3 月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院因AHF 收治入院的65 歲及以上患者。納入標準：年齡≥65 歲；患有AHF。排除標準：正在接受影響甲狀腺功能的藥物治療；有影響甲狀腺功能的疾病病史；嚴重肝腎功能不全病史，如肝功能失代償階段的肝病，需要血液凈化治療的腎??；孕婦。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.1.1 資料收集 ①回顧性收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、主要診斷、既往病史、入院時美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級、服藥史、左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、肌酐、患者入院時FT3、BNP、cTnI 水平等，其中LVEF用飛利浦EPIQ-7C 以Teichnolz 校正公式測得，F(xiàn)T3、BNP、cTnI 水平以化學發(fā)光法測得。

1.1.2 嚴重程度判定 根據(jù)臨床資料分為危重組[92 例，住院期間全因死亡或心源性休克或急性生理學和慢性健康狀況評分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）評分≥18 分] 和非危重組（140 例）。其中因病情嚴重而自動出院的患者按死亡數(shù)據(jù)處理。

1.1.3 隨訪通過電話隨訪患者90 d 內(nèi)生存情況，記錄全因死亡，其中共失訪8 例，并根據(jù)90 d 內(nèi)生存情況，將患者分成死亡組（34 例）和非死亡組（198 例）。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較則采用t 檢驗，偏態(tài)分布計量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素logistic 回歸分析評估AHF 患者危重的影響因素，并繪制受試者操作特征曲線（ROC 曲線）分析FT3、cTnI、BNP 指標對AHF 患者危重預(yù)測效能，運用Cox 回歸分析FT3、cTnI、BNP對AHF 患者死亡的影響。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 危重組與非危重組一般資料比較

共納入232 例患者。危重組FT3水平、LVEF 低于非危重組，肌酐、BNP、cTnI 水平高于非危重組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；兩組NYHA 心功能分級比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。兩組性別、年齡、BMI、主要診斷、病史、服藥史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），見表1。

表1 危重組與非危重組一般資料比較

2.2 多因素logistic 回歸分析

將表1 中差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）的指標FT3、LVEF、肌酐、BNP、cTnI、NYHA 心功能分級（Ⅱ級=0，Ⅲ級=1，Ⅳ級=2）作為自變量，以老年AHF 是否危重作為因變量（危重=1，非危重=0）納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，多因素logistic 回歸分析顯示，在校正年齡、性別、BMI 后，F(xiàn)T3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影響因素（P ＜0.01）。見表2。

表2 AHF 危重的影響因素分析

2.3 FT3、cTnI、BNP對老年AHF危重患者的預(yù)測價值

FT3預(yù)測危重組曲線下面積（AUC）為0.719，靈敏度為83%，特異度為57%；cTnI 預(yù)測危重組AUC 為0.601，靈敏度為72%，特異度為48%；BNP 預(yù)測危重組AUC 為0.623，靈敏度為69%，特異度為56%。見表3、圖1～2。

圖1 FT3 對老年AHF 危重患者的預(yù)測價值分析

表3 FT3、cTnI、BNP 對老年AHF 危重患者的預(yù)測價值

2.4 Cox 回歸分析

2.4.1 死亡組與非死亡組的基線資料比較 死亡組FT3水平低于非死亡組，cTnI 高于非死亡組（P ＜0.05），兩組年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級、BNP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表4。

2.4.2 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素分析將表4 中差異有統(tǒng)計學意義的FT3、cTnI 和臨床中差異有統(tǒng)計學意義的BNP 作為自變量，將隨訪期間生存情況（全因死亡=1，非全因死亡=0）作為因變量納入Cox 回歸分析，結(jié)果顯示：未校正混雜因素前，F(xiàn)T3、cTNI 和BNP 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。在校正了年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級后，F(xiàn)T3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。。見表5。

表4 90 d 死亡組與非死亡組的基線資料比較

表5 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素分析

圖2 cTnI、BNP 對老年AHF 危重患者的預(yù)測價值分析

3 討論

AHF 是老年患者常見的心血管急癥，盡管目前對BNP、NT-proBNP、cTnI 等生物標志物展開了大量研究，但如何評估上述變量水平的變異尚無定論，目前主要依靠外周灌注、循環(huán)淤血等體征來對AHF 患者的危險分層進行評估[11-12]。在RELAX-AHF 研究中多種生物標志物的聯(lián)合應(yīng)用較單一標志物的預(yù)測對預(yù)后價值更大[13]?；诖耍容^基于不同病理生理機制的生物標志物在AHF 危險分層方面的應(yīng)用價值，對指導(dǎo)臨床醫(yī)師客觀判斷病情具有重要意義。

關(guān)于LT3S 的明確發(fā)病機制尚不明了，多數(shù)學者認為Ⅰ型脫碘酶（typeⅠdeiodinase，DⅠ）的急性抑制導(dǎo)致外周組織甲狀腺素向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸轉(zhuǎn)化受限是LT3S 形成的主要原因[14]。本研究以65 歲及以上老年患者作為研究對象，LT3S 患病率為62%，與Asai 等[15]的研究結(jié)果相仿，顯著高于以全年齡段作為研究對象時22%的患病率[16]，提示高齡可能是LT3S 的促發(fā)因素。此外DⅠ主要由肝腎合成[17]，而本研究中危重組較非危重組腎功能更差，提示危重患者合并LT3S 可能是由于腎臟合成DⅠ減少所致。

APACHE Ⅱ評分作為重癥監(jiān)護治療病房常用的病情評估方法，其由急性生理評分、慢性健康評分和年齡評分三部分組成，與病情嚴重程度及死亡風險呈正相關(guān)，既往多中心研究中APACHE Ⅱ評分≥18 分則其院內(nèi)死亡率接近30%[18-19]?？紤]到老年AHF 患者往往基礎(chǔ)疾病多，臟器功能差，本研究將APACHE Ⅱ評分≥18 分做為危重組的定義標準之一。結(jié)果顯示，F(xiàn)T3預(yù)測危重組AUC 為0.719，靈敏度為83%，特異度為57%；cTnI 預(yù)測危重組AUC 為0.601，靈敏度為72%，特異度為48%；BNP 預(yù)測危重組AUC 為0.623，靈敏度為69%，特異度為56%。這與既往對于AHF生物標志物的認識差別很大，原因可能是本研究將APACHE Ⅱ評分納入危重組定義標準。眾所周知BNP、cTnI 具有高度的心血管特異性，而FT3受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)，LT3S 在嚴重的心血管疾病、膿毒癥、燒傷等疾病的危重期均可被觀察到[15]，這意味著盡管LT3S 可以幫助臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)危重患者，然而患者當前疾病的主要矛盾仍需要類似BNP、cTnI 這樣的高特異性生物標志物輔助鑒別。

在校正年齡、性別、BMI 后，F(xiàn)T3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影響因素（P ＜0.01）。在校正了年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級后，F(xiàn)T3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。BNP 的檢測受包括年齡、腎功能、性別等因素影響[20]，Dhaliwal 等[21]統(tǒng)計了老年AHF 患者出院時的BNP 均數(shù)約為650 pg/ml，顯著高于診斷AHF 的節(jié)點300 pg/ml。cTnI 的檢測亦受腎功能影響，且我國約49.6%的AHF患者的主要合并癥為冠心病，這部分患者的cTnI 的檢測亦會受到干擾[18,22]。因此在合并腎功能不全的老年AHF 患者中FT3是預(yù)測病情及預(yù)后的一個更好的選擇。

值得一提的是，在本研究中l(wèi)ogistic 回歸和Cox風險模型分析顯示FT3是老年AHF 危重的影響因素，同時也是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01），這與既往觀點相矛盾，既往LT3S被廣泛認為是一種節(jié)省能量消耗和減少分解代謝的疾病適應(yīng)性反應(yīng)[23]，而隨著病理生理研究的進展，這一觀點逐漸在轉(zhuǎn)變。Vicinanza 等[24]報道了甲狀腺激素通過抗凋亡、促收縮、抗炎、抗纖維化發(fā)揮心臟保護作用，且對microRNA 譜有積極影響。在動物模型中，甲狀腺激素可以通過降低過氧化氫濃度來防止心臟的氧化損傷[25]。因此AHF-LT3S 出現(xiàn)的早期，由于心輸出量減少，LT3S 的出現(xiàn)可能是一種適應(yīng)機制，通過減少代謝需求具有潛在的有益作用，此后，持續(xù)的LT3S 狀態(tài)可能代表一種不適應(yīng)機制，促進心室重塑，從而導(dǎo)致AHF 惡化。

綜上所述，F(xiàn)T3、cTnI、BNP 各有利弊，F(xiàn)T3水平可作為老年AHF 患者危險分層的一個參考因素，尤其適用于合并腎功能不全的老年AHF 患者。