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        支氣管哮喘患者外周血蛋白磷酸酶1A 水平與氣道重塑的關(guān)系

        2021-10-29 05:25:42賀新華
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年25期
        關(guān)鍵詞:外徑百分比重塑

        徐 蕾 賀新華 陳 昂 譚 憲

        1.廣東省中山市博愛醫(yī)院呼吸內(nèi)科,廣東中山 528403;2.廣東省中山市博愛醫(yī)院科教科,廣東中山 528403;3.廣東省中山市博愛醫(yī)院數(shù)據(jù)中心,廣東中山 528403

        支氣管哮喘是一種病程多變的復(fù)雜的氣道炎癥疾病,肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞參與其中,且伴免疫功能紊亂[1]。氣道重塑是支氣管哮喘一個(gè)不可逆過程,嚴(yán)重影響肺功能[2]?,F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)TGF-β/Smad 信號(hào)通路被研究證實(shí)參與氣道重塑的發(fā)病機(jī)制[3]。蛋白磷酸酶1A(protein phosphatase magnesium-dependent 1A,PPM1A)是TGF-β/Smad 信號(hào)通路的重要調(diào)控蛋白,能抑制TGF-β 轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的氣道平滑肌細(xì)胞增殖,PPM1A 表達(dá)缺失與TGF-β/Smad 信號(hào)通路過度活化有關(guān)[4]。推測PPM1A 可能參與支氣管哮喘氣道重塑過程,為此本研究探討了支氣管哮喘患者外周血PPM1A 水平與氣道重塑的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2017 年8 月至2020 年1 月廣東省中山市博愛醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的114 例支氣管哮喘患者,納入標(biāo)準(zhǔn):①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];②年齡18~80 歲;③配合實(shí)驗(yàn)室檢查、肺功能檢查和CT 影像檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺部感染等疾病;②過敏性、免疫性、感染性疾??;③近期服用免疫抑制劑治療;④合并惡性腫瘤。參考全球哮喘倡議中哮喘分級標(biāo)準(zhǔn)[6]將患者分為重度支氣管哮喘(重度組,51 例),輕中度哮喘(輕中度組,63 例)。另選擇同期我院50 名門診體檢的健康志愿者為對照組。三組年齡、男性占比、體重指數(shù)、吸煙史比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05),具有可比性?;颊呒捌浼覍倬橥獠⒑炇鹜鈺?。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。見表1。

        表1 三組一般資料比較

        1.2 研究方法

        支氣管哮喘患者入院后24 h 內(nèi)采集肘靜脈血5 ml(對照組體檢當(dāng)日),離心20 min(4℃,3000 r/min,離心半徑為10 cm)取血清上機(jī)檢測,RT6000 酶標(biāo)儀(深圳霄杜生命科學(xué)有限公司)應(yīng)用酶鏈免疫吸附試驗(yàn)檢測血清PPM1A 和炎癥因子[白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-17A、IL-13] 水平,PPM1A 試劑盒購自上海酶聯(lián)生物技術(shù)有限公司(批號(hào):170204),IL-17A、IL-13、IL-4 試劑盒購自上海博華生物試劑公司(批號(hào)分別為170103、160818、170209)。

        1.3 氣道重塑檢測

        支氣管哮喘患者入院后24 h 內(nèi)(對照組體檢當(dāng)日)檢測氣道重塑,采用西門子128 層螺旋CT 掃描胸部主動(dòng)脈弓層面上下各3 個(gè)層面,圖像傳至后臺(tái)工作站,骨算法進(jìn)行圖像重建,每個(gè)層面選取2 個(gè)影像清晰區(qū)域進(jìn)行氣道測量,測量指標(biāo)包括氣道內(nèi)徑、氣道外徑、氣道腔面積、氣道總面積,每個(gè)指標(biāo)測量3 次,取平均值。氣道壁厚度=(氣道外徑-氣道內(nèi)徑)/2,氣道壁面積=氣道總面積-氣道腔面積,氣道壁厚度/氣道外徑百分比=氣道壁厚度/氣道外徑×100%,氣道壁面積占?xì)獾揽偯娣e百分比=(氣道總面積-氣道腔面積)/氣道總面積×100%,取氣道壁厚度/氣道外徑百分比、氣道壁面積占?xì)獾揽偯娣e百分比為評價(jià)氣道重塑指標(biāo)。

        1.4 肺功能檢測

        支氣管哮喘患者入院后24 h 內(nèi)(對照組體檢當(dāng)日)檢測肺功能,MICROQUARK 肺功能儀(意大利科時(shí)邁公司),檢測前休息15 min,確認(rèn)無高熱、劇烈咳嗽、咳血等禁忌證,在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行平靜呼吸訓(xùn)練。測量肺功能指標(biāo),包括第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,F(xiàn)EV1),計(jì)算FEV1與用力肺活量(forced vital capacity,F(xiàn)VC)的比值(FEV1/FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)(FEV1%pred)。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,多組間比較采用單因素方差分析,兩組間比較采用t 檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多重線性回歸進(jìn)行相關(guān)性分析。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 三組炎癥指標(biāo)、肺功能、氣道重塑指標(biāo)比較

        三組炎癥指標(biāo)、肺功能、氣道重塑指標(biāo)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。重度組和輕中度組血清PPM1A 水 平、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred 低于對照組,重度組血清PPM1A 水平、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred低于輕中度組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。重度組和輕中度組IL-4、IL-13、IL-17A 水平,氣道壁厚度/氣道外徑百分比、氣道壁面積占?xì)獾揽偯娣e百分比高于對照組,重度組IL-4、IL-13、IL-17A 水平,氣道壁厚度/氣道外徑百分比、氣道壁面積占?xì)獾揽偯娣e百分比高于輕中度組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。見表2。

        表2 三組炎癥指標(biāo)、肺功能、氣道重塑指標(biāo)比較()

        表2 三組炎癥指標(biāo)、肺功能、氣道重塑指標(biāo)比較()

        注:與對照組比較,aP <0.05,與輕中度組比較,bP <0.05。PPM1A:蛋白磷酸酶1A;IL:白細(xì)胞介素;FEV1:第1 秒用力呼氣容積;FVC:用力肺活量;FEV1%pred:FEV1 占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)

        2.2 血清PPM1A 水平與肺功能、氣道重塑、炎癥指標(biāo)的關(guān)系

        以血清PPM1A 水平為因變量,肺功能、氣道重塑、炎癥指標(biāo)為自變量,建立多重線性回歸方程,線性回歸方程為PPM1A=2.035+0.492 IL-4-0.671 IL-17A -0.503 IL-13+0.586 FEV1+0.416 FEV1/FVC +0.356 FEV1%pred -0.725 氣道壁厚度/氣道外徑百分比-0.783 氣道壁面積占?xì)獾揽偯娣e百分比(R2=0.786,調(diào)整后R2=0.753,F(xiàn)=39.265,P <0.001)。結(jié)果顯示支氣管哮喘患者PPM1A 水平與FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred 呈正相關(guān)(P <0.05),與IL-4、IL-17A、IL-13、氣道壁厚度/氣道外徑百分比、氣道壁面積占?xì)獾揽偯娣e百分比呈負(fù)相關(guān)(P <0.05)。見表3。

        表3 PPM1A 水平與肺功能、氣道重塑、炎癥指標(biāo)的多重線性回歸分析

        3 討論

        全世界約有3 億哮喘患者,中國有超過3000 萬患者,死亡率位居世界首位[7]。氣道重塑是哮喘氣道高反應(yīng)性和肺功能紊亂的主要原因,其病理特征包括氣道平滑肌肥大/增生、網(wǎng)狀基底膜增厚介導(dǎo)的上皮纖維化,上皮黏液化生和血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積等氣道結(jié)構(gòu)改變[8-9]。氣道重塑發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,炎癥因子、免疫細(xì)胞、趨化因子等均參與氣道結(jié)構(gòu)改變過程[10-12]。

        PPM1A 是一種常見蛋白磷酸酶,與多種蛋白結(jié)合使其磷酸化發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞生長、應(yīng)激、免疫、腫瘤形成等廣泛生物學(xué)作用[11]。PPM1A 對TGF-β/Smad 信號(hào)通路有調(diào)節(jié)作用[13],TGF-β 被認(rèn)為是哮喘氣道重塑易感的候選基因[2],可上調(diào)氣道因子表達(dá),并通過影響MAP 激酶活性和Ca2+內(nèi)穩(wěn)態(tài)促使氣道平滑肌細(xì)胞增殖分化,引起氣道壁增厚[14]。TGF-β 還可調(diào)節(jié)炎癥因子誘導(dǎo)哮喘氣道炎癥和肺纖維化[15]。TGF-β/Smad 信號(hào)通路通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平非特異性調(diào)節(jié)氣管收縮過程[16]。PPM1A 是TGF-β/Smad 信號(hào)通路關(guān)鍵調(diào)控因子,對TGF-β 起到負(fù)性調(diào)控作用[17],因此PPM1A 可能通過調(diào)控TGF-β/Smad 信號(hào)通路參與支氣管哮喘氣道重塑過程。本研究觀察血清PPM1A 水平在支氣管哮喘患者中明顯降低,PPM1A 水平與氣道壁厚度/氣道外徑百分比、氣道壁面積占?xì)獾揽偯娣e百分比呈負(fù)相關(guān),提示PPM1A 參與使氣道重塑越嚴(yán)重。分析其機(jī)制為:PPM1A 特異性對活化p-smad2/smad3蛋白去磷酸化,促使smad2/smad3 蛋白出核,進(jìn)而抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路及其介導(dǎo)的氣道重塑過程,相反敲除PPM1A 則增強(qiáng)TGF-β/Smad 信號(hào)通路[4]。PPM1A 同時(shí)對smad1 去磷酸化,可調(diào)節(jié)TGF-β 超家族之骨形態(tài)蛋白信號(hào)通路[18]。此外,PPM1A 也可與smad2/smad3 出核轉(zhuǎn)運(yùn)子結(jié)合,去磷酸化Ser58,進(jìn)而促使smad2/smad 轉(zhuǎn)運(yùn)出核,抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路[19]。因此PPM1A 表達(dá)缺失可能導(dǎo)致TGF-β/Smad信號(hào)通路激活,促使氣道重塑進(jìn)程。近期報(bào)道顯示,PPM1A 對TGF-β/Smad 信號(hào)通路調(diào)節(jié)可能依賴于上游細(xì)胞因子TRIM52,TRIM52 是一種去泛素酶,能影響PPM1A 蛋白的積累調(diào)控肝細(xì)胞纖維化進(jìn)程[20],但TRIM52/PPM1A/TGF-β/Smad 信號(hào)通路是否參與支氣管哮喘氣道上皮纖維化機(jī)制尚不清楚。

        本研究結(jié)果顯示PPM1A 與支氣管哮喘患者FEV1、FEV1/FVC、FEV1%pred 呈正相關(guān),與IL-4、IL-17A、IL-13呈負(fù)相關(guān),F(xiàn)EV1、FEV1/FVC 是反映阻塞性通氣功能障礙的敏感指標(biāo)[21],提示PPM1A 表達(dá)缺失可能介導(dǎo)氣道炎癥反應(yīng),導(dǎo)致呼氣功能下降。IL-13 可刺激氣道上皮細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-9 分泌,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉淀,參與氣道重塑[22-23]。IL-17A 由感染或應(yīng)激狀態(tài)下CD4+T 淋巴細(xì)胞分泌,IL-17A 高表達(dá)可促使炎癥因子大量釋放,發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)。體外研究發(fā)現(xiàn)TGF-β/Smad 信號(hào)通路在IL-17 誘導(dǎo)的肺纖維進(jìn)程中發(fā)揮重要作用,IL-17可上調(diào)TGF-β表達(dá),抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路可抑制IL-17 介導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞纖維化進(jìn)程[24-25]。推測PPM1A 可能通過TGF-β/Smad 信號(hào)通路參與IL-17A 調(diào)控。IL-4 可促進(jìn)B 細(xì)胞增殖誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和變態(tài)反應(yīng),給予IL-4 突變體可降低TGF-β 表達(dá),抑制氣道重塑[26]。以上結(jié)果提示PPM1A 可能通過參與氣道炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答參與氣道重塑的發(fā)病機(jī)制。

        綜上,與健康人群比較,支氣管哮喘患者外周血PPM1A 水平明顯下降,PPM1A 表達(dá)缺失與肺呼氣功能降低,炎癥反應(yīng)加劇有關(guān),PPM1A 可能與IL-4、IL-17A、IL-13 發(fā)揮相互拮抗作用機(jī)制參與支氣管哮喘氣道重塑過程。

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