白夢(mèng)茹 尤青海

肺栓塞是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病，發(fā)病率高和死亡率高，是位于心衰和休克之后的第三大心血管死亡事件。急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)的臨床癥狀、體征無(wú)特異性，與肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重、急性主動(dòng)脈綜合征、急性心肌梗塞和急性心功能不全等鑒別困難，導(dǎo)致APE的臨床誤診率和漏診率極高。因此，臨床肺栓塞的及時(shí)診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯得極為重要，及早發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差的患者，可以提高急性PE患者的生存率。肺栓塞診斷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)有多種，如CT肺動(dòng)脈造影(CT pulmonary angiography, CTPA)、血壓、肺栓塞嚴(yán)重指數(shù)(pulmonary embolism severity index, PESI)、右心功能不全的心電事件和下肢深靜脈超聲等，這些指標(biāo)都有一定缺陷，如缺乏陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值、繁瑣或者昂貴。臨床診治過(guò)程中選擇合適的生物標(biāo)志物(biomarkers)有助于疾病的診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、病情進(jìn)展、評(píng)估預(yù)后等，可參與肺栓塞整個(gè)診治過(guò)程。本文就臨床常用肺栓塞相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展做一綜述，期待為肺栓塞臨床診斷、分層、治療以及預(yù)后提供依據(jù)。

心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白

脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP)是脂質(zhì)結(jié)合蛋白超家族成員，由16個(gè)成員組成，每個(gè)成員均由不同的基因編碼。FABP3又叫心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)，是心肌損傷的早期且敏感標(biāo)記物，與急性冠脈綜合征診斷、預(yù)后相關(guān)，在發(fā)生心肌損傷的其他情況下(如急性充血性心力衰竭和急性肺栓塞等)具有作為預(yù)后標(biāo)志物的潛在作用[1]。H-FABP參與急性PE患者的危險(xiǎn)性分層，與急性肺栓塞的預(yù)后密切相關(guān)[2]。Dellas等[3]研究發(fā)現(xiàn)在sPESI=0(Simplified pulmonary embolism severity index，簡(jiǎn)化肺栓塞嚴(yán)重指數(shù))的低危患者(n=271)中，H-FABP升高組患者的PE相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為4.3%，而H-FABP正常組患者的PE相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為0.4%；H-FABP升高組患者年齡更大，臨床合并癥更多(例如腎功能不全、慢性肺部疾病等)，預(yù)后較差。與超敏肌鈣蛋白(High-sensitivity troponin, hs-Tn)、腦利鈉肽(B-type natriuretic peptides，BNP)和N端前BNP(NT-proB-type natriuretic peptides，NT-proBNP)相比，H-FABP是短期肺栓塞相關(guān)不良事件和全因死亡率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，并且死亡率的陰性似然比最低[1]。肺栓塞患者發(fā)生心肌損傷后，H-FABP因其體積小和游離的細(xì)胞質(zhì)定位，而迅速?gòu)募〖?xì)胞釋放到體循環(huán)中，即使是心室壓力的短期改變，也可觀察到這種所謂的“心肌細(xì)胞損傷”。因此，H-FABP可作為肺栓塞早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、判斷預(yù)后的生物標(biāo)記物。

血細(xì)胞參數(shù)

血細(xì)胞參數(shù)，臨床獲得容易且?guī)缀鯚o(wú)創(chuàng)，其中與肺栓塞診斷、危險(xiǎn)分層以及預(yù)后評(píng)估有關(guān)的血細(xì)胞參數(shù)有紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width，RDW)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratios, NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratios, PLR)等[4]。

RDW是紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，是血常規(guī)中的一項(xiàng)指標(biāo)，可預(yù)測(cè)肺栓塞發(fā)生，并與肺栓塞嚴(yán)重程度和肺栓塞預(yù)后有關(guān)[5]。RDW作為急性PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與肺栓塞患者的30天死亡率有關(guān)，敏感性和特異性取決于RDW的臨界值(從14.5%到16.25%)。Turgay Yldrm研究[6]發(fā)現(xiàn)，RDW與肺栓塞患者的30天死亡率、90天死亡率、100天死亡率及長(zhǎng)期死亡率有關(guān)，故RDW可以預(yù)測(cè)肺栓塞患者的預(yù)后，特別是和PESI聯(lián)合應(yīng)用。近期一項(xiàng)薈萃分析[5]發(fā)現(xiàn)，RDW與PE的預(yù)后呈正相關(guān)(HR=1.19，95%CI 1.10～1.29，I2=73.4%；P<0.001)，RDW升高組患者的死亡率更高，但是結(jié)果存在異質(zhì)性，可能是因?yàn)榘l(fā)生偏倚及樣本量少。肺栓塞急性期，RDW水平顯著增加主要?dú)w因于炎癥因子增加、骨髓功能受抑、紅細(xì)胞成熟下降以及氧化應(yīng)激增加，但肺栓塞患者RDW升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的機(jī)制目前尚不明確。

NLR和PLR也是臨床易獲得的血常規(guī)相關(guān)生物標(biāo)記物，與肺栓塞診斷、危險(xiǎn)分層以及預(yù)后評(píng)估有關(guān)。 研究[7]發(fā)現(xiàn)NLR和PLR可以預(yù)測(cè)APE患者的全因死亡率(n=191，28名患者死亡)：與生存組比較，死亡組NLR和PLR水平顯著升高；非大面積、次大面積和大面積肺栓塞組，存在顯著差異的是PLR水平，而非NLR；升高的NLR和PLR均與全因死亡率相關(guān)：NLR截?cái)嘀禐?.46時(shí)，預(yù)測(cè)肺栓塞患者全因死亡率的敏感性為75%，特異性為66.9%；PLR截?cái)嘀禐?56.6時(shí)，預(yù)測(cè)肺栓塞患者全因死亡率的敏感性為53.675%，特異性為82.2%；無(wú)論是NLR還是PLR均與PESI或sPESI呈正相關(guān)[7]。K?se等[8]也研究了NLR、PLR在肺栓塞患者中的作用，發(fā)現(xiàn)NLR、PLR與肺栓塞患者的預(yù)后相關(guān)。肺栓塞死亡患者NLR、PLR顯著升高與其炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[7]：(一)APE患者中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)肺動(dòng)脈壁和右心室；(二)肺動(dòng)脈高壓時(shí)，起源于血小板、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的血清前炎癥因子微粒和前凝血因子微粒增加；(三)肺栓塞時(shí)急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血小板活化、中性粒細(xì)胞聚集增加；(四)在系統(tǒng)性反應(yīng)中，因腎上腺素和糖皮質(zhì)激素釋放導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能下降。綜上，來(lái)自常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查的NLR和PLR能提供足夠的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)信息，可作為新的生物標(biāo)志物建立肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，從而提高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的準(zhǔn)確性。

肌鈣蛋白

肌鈣蛋白是心肌損傷的標(biāo)志物，也是肺栓塞危險(xiǎn)分層指標(biāo)。肺栓塞患者肌鈣蛋白升高，提示發(fā)生了心肌損傷，肌鈣蛋白水平越高，提示心肌損害越嚴(yán)重，預(yù)后越差。Mirambeaux[9]等研究了肌鈣蛋白和超聲心動(dòng)圖在血壓正常肺栓塞患者中的作用，發(fā)現(xiàn)-肌鈣蛋白/-回聲組患者(-回聲指超聲心動(dòng)圖示無(wú)右心室擴(kuò)張、右心室自由壁運(yùn)動(dòng)減退，三尖瓣反流噴射速度≤2.6 m/s)30天不良結(jié)局(如死亡、循環(huán)衰竭、PE復(fù)發(fā)、個(gè)別不良事件等)的發(fā)生率為4.6%，+肌鈣蛋白/ -回聲患者30天不良結(jié)局發(fā)生率為13.5%；-肌鈣蛋白/+回聲患者(+回聲指超聲心動(dòng)圖示右心室擴(kuò)張、右心室自由壁運(yùn)動(dòng)減退或三尖瓣反流噴射速度> 2.6 m / s)30天不良結(jié)局發(fā)生率為11.9%，+肌鈣蛋白/+回聲患者30天不良結(jié)局發(fā)生率為16.9%，肌鈣蛋白陽(yáng)性患者風(fēng)險(xiǎn)大、預(yù)后差。在PE的患者中，[9]肌鈣蛋白和超聲心動(dòng)圖檢查的結(jié)果，似乎存在風(fēng)險(xiǎn)梯度，因此影像學(xué)上的RV功能障礙與實(shí)驗(yàn)室生物標(biāo)志物升高的患者預(yù)后較差。

BNP

BNP由心室肌細(xì)胞合成、分泌，心室負(fù)荷和室壁張力的改變可刺激BNP分泌增加，是提示心力衰竭的指標(biāo)。肺栓塞患者右心室后負(fù)荷增加時(shí)，室壁張力增高導(dǎo)致BNP水平升高，BNP升高水平與右心功能不全和血流動(dòng)力學(xué)紊亂嚴(yán)重程度有關(guān)，BNP參與肺栓塞的危險(xiǎn)分層，也是評(píng)估肺栓塞預(yù)后的指標(biāo)。Borz-Baba[10]等研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生肺栓塞的高危人群三級(jí)肥胖患者中，BNP<100pg/mL和肌鈣蛋白T<0.03ng/mL的聯(lián)合診斷肺栓塞的陰性預(yù)測(cè)值為98.8%，BNP≥100pg/mL和肌鈣蛋白T≥0.03ng/mL聯(lián)合診斷肺栓塞的陰性預(yù)測(cè)值為10.8%；使用BNP和肌鈣蛋白T作為連續(xù)變量的邏輯回歸分析確定，只有BNP是診斷為肺栓塞的三級(jí)肥胖患者30天死亡率的的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。故肌鈣蛋白正?；颊吲懦嗡ㄈ娘L(fēng)險(xiǎn)低、預(yù)后較好。

D二聚體

D-D是血液中纖維蛋白的降解產(chǎn)物，D-D水平升高，說(shuō)明體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)性的纖維蛋白溶解亢進(jìn)。因此，D-D濃度對(duì)血栓性疾病的診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷具有重要的意義。但在其他疾病狀態(tài)下D-D也可顯著升高，如感染、腫瘤、出血、外科手術(shù)、壞死等，故D-D陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低(診斷肺栓塞的敏感性為97%，特異性20%～50%)，診斷APE并無(wú)優(yōu)越性，但D-D陰性預(yù)測(cè)值較高，D-D在正常范圍內(nèi)幾乎可排除肺栓塞的診斷。D-D診斷特異性隨年齡增高而逐漸下降，以年齡調(diào)整臨界值可提高D-D對(duì)老年患者的診斷特異性。 Uzelener等[11]研究了年齡調(diào)整的D-D臨界值的范圍[年齡×(10-15)]在年齡大于65歲的老年患者中肺栓塞診斷的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)D-D臨界值選擇越高，診斷肺栓塞的靈敏度越低，故老年人不支持使用較高水平的D-D臨界值診斷肺栓塞。

在急性胸痛和急性呼吸困難的病因診斷中，D-D也存在優(yōu)勢(shì)。急性肺栓塞、急性心肌梗死、急性主動(dòng)脈夾層，都是致命性胸痛的病因，故同時(shí)具有呼吸困難、胸痛、心電圖改變、D-D和心肌標(biāo)志物升高的患者，明確診斷相對(duì)困難。Kim Jong Yoon等[12]研究發(fā)現(xiàn)D-D/cTn比值是簡(jiǎn)單和有用的生物標(biāo)志物，可鑒別APE與伴有心肌肌鈣蛋白升高的NSTEMI(non-ST elevation myocardial infarction，非ST段抬高型心肌梗死)；在D-D/cTn比值>1.82的具有急性胸痛和呼吸困難患者中，選擇CTPA可能有利于鑒別診斷，從而可避免不必要的侵襲性操作如冠脈造影。因此，D-D和cTn可用于致命性胸痛病因診斷，兩者比值，在鑒別診斷中的價(jià)值更大。

其他：血尿酸、血葡萄糖

肺栓塞患者應(yīng)用生物標(biāo)志物的最初目的是預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)治療方案，除以上臨床使用廣泛的D-D、BNP和cTn外，血尿酸、葡萄糖等可能也作為肺栓塞的生物標(biāo)志物。Joo Hee Lee等研究血液生物標(biāo)志物在unprovoked型APE(不存在肺栓塞已知危險(xiǎn)因素患者)中的意義，[13]發(fā)現(xiàn)發(fā)生預(yù)后不良結(jié)果的患者與無(wú)預(yù)后不良結(jié)果的患者相比，其WBC計(jì)數(shù)、血紅蛋白、尿酸、葡萄糖、乳酸脫氫酶、肌鈣蛋白I和BNP的濃度明顯升高。單因素邏輯回歸分析表明，血紅蛋白、尿酸、葡萄糖、CK-MB和BNP濃度與不良預(yù)后顯著相關(guān)。多因素邏輯回歸分析顯示，血尿酸水平(OR=1.342)、血葡萄糖濃度(OR=1.008)以及血紅蛋白濃度(1.627)均能有效預(yù)測(cè)unprovoked型APE不良綜合預(yù)后。升高的尿酸濃度以及高血糖，是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素和靜脈血栓栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因子，血尿酸水平升高與未來(lái)VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[14]。因?yàn)槟蛩崾乔把趸蜃雍颓把装Y因子，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)，參與靜脈血栓栓塞的發(fā)生發(fā)展，而肺栓塞患者的低氧、肺動(dòng)脈高壓，以及下降的心臟輸出均可誘導(dǎo)血尿酸水平升高，增加的血尿酸水平可以預(yù)測(cè)肺栓塞的嚴(yán)重性和短期死亡率；肺栓塞患者應(yīng)激相關(guān)激素，如兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇的分泌和釋放增加導(dǎo)致高血糖，高血糖可激活凝血系統(tǒng)、下調(diào)纖溶系統(tǒng)、減少保護(hù)性的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物層直接干擾內(nèi)皮細(xì)胞功能，而這反之與高胰島素血癥伴行，導(dǎo)致更強(qiáng)的高凝狀態(tài)，因此，高血糖和APE發(fā)生、死亡率關(guān)系密切[14]。

肺栓塞的臨床表現(xiàn)及體征缺乏特異性，并且與心肺相關(guān)疾病鑒別困難，如急性心肌梗死、主動(dòng)脈夾層破裂、慢性阻塞性肺疾病急性加重等，高漏診率和誤診率使肺栓塞患者致殘率及死亡率均高，因此，選擇有效的生物標(biāo)記物對(duì)肺栓塞早期診斷、病情進(jìn)展、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要。肺栓塞相關(guān)生物標(biāo)志物反映了機(jī)體在疾病狀態(tài)時(shí)特殊的病理生理，這些生物標(biāo)志物大都存在一致性、可重復(fù)性的特點(diǎn)，但特異性方面仍有不足，臨床聯(lián)合檢測(cè)，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。本文描述的臨床肺栓塞相關(guān)生物標(biāo)志物，主要是來(lái)自外周靜脈血標(biāo)本，包括心臟受損相關(guān)指標(biāo)(肌鈣蛋白、BNP等)、止凝血相關(guān)指標(biāo)(D二聚體)、生化相關(guān)指標(biāo)(血尿酸、葡萄糖等)、血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)(RDW、NLR和PLR)等，為更多的了解肺栓塞，新的生物標(biāo)記物有待探討和研究。如Galectin-3結(jié)合蛋白是系統(tǒng)性紅斑狼瘡靜脈血栓栓塞的新預(yù)測(cè)因子，G3BP水平與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[15]，為進(jìn)一步診斷、評(píng)估、分層以及判斷肺栓塞預(yù)后提供了思路。