王文華 王紹迪 馮志軍

肺癌是我國乃至全世界最常見的惡性腫瘤。根據2020年全球癌癥數據顯示，肺癌新發(fā)病例為220萬，死亡病例為180萬，占癌癥總死亡的18.0%；與2018年的數據相比，仍呈上升趨勢[1-2]。NSCLC是最常見的肺癌，約占85%[3]，其確診時多已處于中晚期，因此聯合化療成了最重要的治療；由于化療的副作用[4-5]，該病總體治愈率和生存率仍然較低。近年來有研究發(fā)現肺癌與氧化應激和炎性反應相關[6]。但臨床中使用的抗氧化劑效果欠佳[7-8]。而氫氣因為抗炎、抗氧化、調節(jié)信號轉導的作用使其在該病的治療中看到了希望。氫氣在不干擾正常氧化應激的情況下，不僅可通過抑制癌細胞增值、促進凋亡，控制病情進展[9-11]；還可降低化療藥物的不良反應[12]。為臨床治療肺癌提供參考依據。

資料與方法

一、一般資料

選取2019年07月—2021年01月河大一附院經組織病理學、影像學確診的Ⅲ、Ⅳ非小細胞肺癌患者；入選標準：(1)具有影像學可測量的實體病灶；(2)意識清晰依從性較好，能夠積極配合者。排除標準：(1)在首次給藥前已診斷為其他類型的惡性腫瘤；(2)合并嚴重的心肺功能不全者 ；(3)有嚴重的精神病變患者；(4)存在嚴重的造血系統(tǒng)、肝腎功能異常的患者；(5)不能配合治療者；(6)對相關治療藥物過敏者。患者及家屬知情本研究內容并簽署知情同意書，本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準。其中觀察組33例，對照組32例。觀察組男21例，女12例；年齡48～74歲，平均63.18 ±5.77歲；鱗癌9例，腺癌24例；臨床分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期20例；對照組男23例，女9例；年齡46～73歲，平均62.36±6.24歲；鱗癌12例，腺癌20例；臨床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期21例。比較兩組間患者的一般數據，無明顯差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組間一般資料比較

二、治療方法

所有患者在化療前均給予保護胃黏膜、止吐等藥物常規(guī)治療。兩組均在常規(guī)治療的基礎上給予培美曲塞聯合順鉑，第1天給予培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1～3天給予75 mg/m2順鉑靜脈滴注。1個周期為21天，治療4個周期；在治療過程中若出現嚴重并發(fā)癥、無法耐受、疾病進展等情況，則根據具體情況終止相應的治療。

三、吸氫

由深圳市科力恩生物醫(yī)療有限公司提供的(型號：KLE-XQ004)氫氣機，流量為600mL/min；A孔是空氣、B孔是氫氣，觀察組與對照組在化療的基礎上分別吸氫氣、空氣。每天吸4 h，早晚各2 h，連續(xù)14天。采用滾動的方法收集數據，觀察組和對照組同時進行。

四、觀察指標

(1)觀察兩組晚期NSCLC患者化療前與化療4個周期后生存質量變化，采用KPS評分評價，其中KPS評分越高表明生存質量越好；(2)采集兩組患者治療前后的血液，觀察兩組晚期NSCLC患者化療前與化療4個周期后CEA、CA125的變化；(3)比較兩組惡心嘔吐、血液毒性反應、肝腎損傷、皮疹等不良事件的發(fā)生率。

五、近期療效標準評價

化療4個周期后比較兩組的療效，參照實體腫瘤療效評價，包括進展(PD)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)。疾病控制率=(CR+PR+SD)例數/總例數；總有效率=(CR+PR)例數/總例數。

六、統(tǒng)計學方法

結 果

一、兩組患者化療前后KPS評分比較

化療前，2組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);化療4個周期后，2組患者KPS評分均較化療前增加，且觀察組KPS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組化療前后KPS評分比較

二、兩組近期療效比較

比較2組患者近期總有效率，對照組為34.4%,觀察組為54.5%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);但疾病控制率觀察組為84.8%(28/33)，明顯高于對照組患者的59.4%(19/32)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組實體腫瘤療效比較[n(%)]

三、兩組藥物相關不良反應比較

化療期間，比較兩組惡心嘔吐、血液毒性反應、肝腎損傷、皮疹等。其中觀察組的血液毒性反應、肝腎損傷發(fā)生率均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 兩組間藥物相關的不良事件比較[n(%)]

四、兩組患者化療前后腫瘤標志物變化比較

化療前，2組患者血清CA125和CEA水平比較，無明顯差異(P>0.05);化療4個周期后，2組患者血清CA125和CEA水平較化療前降低，且觀察組血清CA125和CEA水平明顯低于對照組，有顯著差異性(P<0.05)(表5，6)。

表5 兩組化療前后CEA(ng/mL)水平比較

表6 兩組化療前后CA125(U/mL)水平比較

討 論

肺作為與外界氣體交換的器官，受到各種因素侵襲后容易產生炎癥介質和活性氧，而高濃度的活性氧和炎細胞(特別是巨噬細胞)是腫瘤微環(huán)境中不可或缺的一部分，兩者共同促進癌細胞的增殖、浸潤與轉移[6,13-14]。近年來，研究發(fā)現氫氣可以通過抑制CD47的表達，增加巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用，誘導癌細胞的凋亡，抑制肺癌的進展[11]；另一研究表明[15]，富含氫鹽水聯合PI3K抑制劑通過降低磷酸化(Phosphorylation)阻斷磷酸酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路(Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)，抑制A549細胞的生長，誘導A549細胞凋亡，與此同時還可以降低丙二醛(Malondialdehyde，MDA)表達和增加超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)活性；而PI3K/AKT信號通路同樣對于巨噬細胞活化、調控巨噬細胞的生物學行為，起著關鍵的作用[16-17]。表明氫可以通過抗氧化、增加抗氧化酶的活性、調節(jié)信號通路等干擾腫瘤的浸潤、生長、轉移等。截止到目前為止，氫氣聯合培美曲塞+順鉑研究報道相對較少。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組能夠顯著升高KPS評分，改善患者的生活質量；而對于近期總有效率評估，對照組為34.4%,觀察組為54.5%，兩組差異無統(tǒng)計學意義；但疾病控制率觀察組為84.8%，明顯高于對照組患者的59.4%，兩組疾病控制率P<0.05；表明氫氣對于提高晚期NSCLC患者的生存質量顯示出獨特的治療優(yōu)勢。

順鉑作為晚期NSCLC常用的化療藥物，因其抗癌譜廣，可以治療包括頭頸部腫瘤、生殖細胞腫瘤、膀胱腫瘤、淋巴瘤等多種惡性腫瘤[18]。常見的副作用包括惡心嘔吐、疲勞以及食欲下降[19]，甚至出現嚴重的腎毒性、骨髓抑制[5]，不可逆的副作用可導致患者生活質量下降，經濟負擔加重；然而，治療過程中，藥物的副作用及耐藥機制的發(fā)生，均與活性氧的產生密切相關[20-22]。這就表明調節(jié)活性氧的水平在治療過程中尤為重要。一項研究證實，氫在不干預正常聽力的情況下，可以緩解順鉑引起的聽力下降，通過降低氧化應激標記物如MDA和8-異前列腺素F2a(8-iso-prostaglandin-F2a，8-iso-PGF2a)的表達、促進毛細胞功能的修復[12,23]，提高患者的生活質量；另一項研究表明，氫還可以緩解順鉑所引起的腎損傷[24-25]，在改善腎功能的同時并未出現累積中毒和嚴重的副作用；更為重要的是，氫還可以緩解惡心嘔吐[26]、厭食[27]、以及調節(jié)血象、肝酶水平[28-29]。本研究結果顯示，與對照組相比，氫氣與培美曲塞+順鉑聯合應用時，可以顯著降低化療藥物引起的不良反應，尤其在改善中性粒細胞計數減少(P=0.001)具有顯著的差異性；其次是白細胞減少(P=0.002)、血小板減少(P=0.004)、血紅蛋白減少(P=0.009)；但對于惡心嘔吐改善(P=0. 236)并不顯著。這就表明，氫氣可以降低化療藥物的副作用。但這種改善化療藥物副作用所呈現的不同差異性，調節(jié)活性氧水平的具體機制、通路尚不明確，還需進一步證實。

分子氫的研究歷史悠久，可以通過口服、靜脈注射、腹腔注射或局部給藥的方式治療多種疾病[30-31]。但由于氫是惰性氣體，在水中的溶解度非常低，并且不同的給藥方式，療效也具有差異性，導致器官靶向性和利用率都較低；而本研究通過從水中電解產生氫氣，并以氣體擴散的形式可以快速、高效的進入肺部，實現對臟器的靶向治療。研究表明，吸氫可以治療肺損傷、哮喘[32-33]等多種呼吸系統(tǒng)急重癥，并且療效顯著。除此之外，氫可以有效地透過細胞膜到達細胞核和線粒體[34]；甚至還可以通過血腦屏障，治療肺癌腦轉移患者[35]。通過本研究發(fā)現，化療4個周期后，觀察組血清CA125和CEA水平明顯低于對照組，療效顯著；由此提示氫氣聯合培美曲塞+順鉑可降低血清CA125和CEA水平。為晚期NSCLC的治療提供參考依據。但本研究也存在一些不足的地方，如樣本量小，試驗周期短，對于氫氣的效果評價不全面；以及與藥物聯合應用時干預治療的具體周期、具體機制，還需大規(guī)模、多中心的臨床試驗證實與不同方案聯合使用時的差異性。同時觀察隨訪期間受到疫情的影響，未對患者的遠期療效進行評價等。

結 論

綜上所述，氫氣作為輔助治療方法，可以提高對晚期NSCLC的治療效果，在提高療效的同時，還可以降低藥物的不良反應和腫瘤標志物水平。