王榮春，劉小龍，齊 晨，劉譯陽，彭 昊，陳 豪，買買提江·艾木都拉，麥爾哈巴·買提亞森,易 俊, 李德閩

0 引 言

食管癌目前在惡性腫瘤相關(guān)的死亡中位居第6位；同時，中國也是食管鱗癌的高發(fā)地區(qū)[1]?，F(xiàn)階段，外科切除依然是惡性食管癌的主要治療方式[2]。隨著技術(shù)的進步和手術(shù)技巧的精細化發(fā)展，術(shù)后管理變得愈加重要。術(shù)后吻合口瘺這一病死率達20%的并發(fā)癥多在在術(shù)后6～7d被發(fā)現(xiàn)[3]。這時患者通常已出現(xiàn)較為明顯的體征伴有心率和血氧飽和度等指標的改變。因此，尋找一項早期預(yù)測指標有利于提高患者生存質(zhì)量。一般地，瘺引起的感染與炎癥會使機體內(nèi)白細胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α在內(nèi)促炎因子水平升高；而肝細胞在這些促炎因子的刺激下會生成C-反應(yīng)蛋白(CRP)。有研究表明，CRP在細菌感染或嚴重組織損傷中會大幅度升高[4]。與此同時，相關(guān)促炎因子還會導(dǎo)致肝減少清蛋白的合成[5]；而炎癥與感染引起血管內(nèi)皮損傷，繼發(fā)的血管通透性增加會使得蛋白漏出增多。在上述2方面的作用下，吻合口瘺的患者往往會出現(xiàn)低蛋白血癥。目前大部分的研究均停留在單一的CRP指標;卻忽視了清蛋白這一重要的預(yù)測指標[4，6-8]?；诖?，本研究探討CRP與清蛋白的比值(CAR)與瘺的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2017年1月至2019年12月因食管惡性腫瘤收治入院于我科的597例患者臨床資料。排除標準：①病理類型為非鱗癌型；②未手術(shù)或手術(shù)過程中轉(zhuǎn)開腹或開胸；③臨床資料不完整或數(shù)據(jù)丟失多；④圍術(shù)期死亡的病例。根據(jù)術(shù)后有無早期吻合口瘺將研究對象分為瘺(AL)組和非瘺(non-AL)組。

1.2變量解釋本研究將早期吻合口瘺的定義為在術(shù)后6d之內(nèi)發(fā)生需要局部治療或者外科干預(yù)的吻合口裂開，通?？赏ㄟ^內(nèi)鏡和對比食管造影得到確診。對于晚期出院后再發(fā)生吻合口瘺患者未納入研究。術(shù)前清蛋白測量為患者收治入院的第2天清晨抽取的血樣清蛋白濃度。腫瘤尺寸以最終病理報告的最大長軸距離為標準。腫瘤位置采用美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)食管分段標準(第八版)。分化程度依據(jù)AJCC和UICC共同制定的TNM分期標準(第八版)進行判定。

1.3研究及分組方法采用折線圖對比瘺組和非瘺組患者術(shù)后1、3、5 d的CAR差異。取峰值對應(yīng)的某天數(shù)據(jù)行ROC分析，且后續(xù)的研究以該天的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。在定量研究部分研究人群描述中，依據(jù)變量CAR值平均分為3個區(qū)間，以此將研究人群等分為3組(T1、T2、T3)。

2 結(jié) 果

研究最終納入417例病例，其中男332例、女85例，平均年齡(64.1±7.7)歲。本組中53例(12.7%)患者發(fā)生早期瘺。AL組和non-AL組患者的CAR走勢均在POD3達到峰值；且AL組的CAR水平始終高于非瘺組，見圖1。ROC分析顯示，單一指標CRP POD3的曲線下面積(AUC)為0.704；而CAR POD3的AUC值為0.722，見圖2。

圖1 食管癌根治術(shù)后CAR變化趨勢

除術(shù)前清蛋白、有無吻合口瘺這2項變量，其他變量在不同的CAR組別之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。相對于低水平的CAR，高水平的CAR患者術(shù)前清蛋白濃度更低(P=0.003),吻合口瘺率也更高(P<0.001)。見表1。

表1 各組研究對象基線特征

a:CRP POD3; b:清蛋白; c:CAR POD3

單因素分析顯示，糖尿病、術(shù)前清蛋白、手術(shù)方式、吻合口位置、ASA、 腫瘤尺寸、CAR是早期瘺發(fā)生的影響因素，見表2。Logistic多元回歸方程分析結(jié)果顯示，在調(diào)整協(xié)變量的混雜影響后，CAR依然保持與吻合口瘺的正相關(guān)(OR=1.30，95%CI :1.13～1.49，P=0.002)，表明CAR是術(shù)后早期吻合口瘺的獨立危險因素。曲線擬合圖提示CAR吻合口瘺是非線性關(guān)系，見圖3。出于敏感性分析的目的，采用分段線性回歸探索CAR對吻合口瘺的閾值效應(yīng)，閾值為7.4。在閾值左側(cè),CAR與早期瘺呈正相關(guān)(OR=1.40，95%CI :1.20～1.70，P<0.001)；而閾值右側(cè)，CAR與早期瘺呈負相關(guān)(OR=0.9，95%CI :0.50～1.40P=0.627)。亞組分析顯示，在調(diào)整了混雜因素后的年齡亞組中，當(dāng)年齡≥55時，CAR是早期瘺的危險因素(OR=1.45，95%CI：1.23～1.71,P<0.0001)；然而在年齡<55時，CAR卻提示了相反的方向(OR=0.79 95%CI：0.46～1.34,P=0.3800)。在其他亞組中CAR與早期瘺相關(guān)性方向均一致(OR>1),表明結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

表2 單因素分析結(jié)果

圖3 CAR與吻合口瘺的曲線擬合

3 討 論

吻合口瘺一直是食管癌切除術(shù)后的一項難題，其發(fā)生率為10%～30%[9]。臨床中發(fā)現(xiàn)某些指標會早于臨床癥狀出現(xiàn)異常，尤其是CRP和清蛋白。本研究將CRP和清蛋白整合成一項指標，即CAR，并通過ROC分析證實了相較于CRP，CAR對于早期瘺的區(qū)分度更高即具有更佳的診斷價值。多元回歸分析和曲線擬合表明兩者存在非線性關(guān)系；且對于CAR<7.4患者，CAR是早期瘺的獨立危險因素。進一步回顧CAR≥7.4這部分患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)其確實存在更高的氣管食管瘺發(fā)生率以及ARDS或肺部感染等。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡<55歲患者CAR呈現(xiàn)保護作用?；仡欔P(guān)于CAR與食管癌術(shù)后吻合口瘺相關(guān)性的研究，國內(nèi)申翼等[10]一項針對209名食管癌患者的回顧性隊列研究顯示術(shù)后第3天的CAR相較于CRP，其在預(yù)測術(shù)后早期并發(fā)癥的ROC分析中，CAR的曲線下面積明顯高于CRP(0.841vs0.776)；在各自最佳診斷閾值下，CAR POD3的靈敏度和特異度也都均高于CRP POD3，這表明術(shù)后第3天的CAR是比CRP有著更高預(yù)測價值的指標。而Shao等[11]通過分類回歸樹決策模型回顧性分析了450名接受食管癌根治術(shù)的患者，證實了CAR是術(shù)后吻合口瘺最重要的預(yù)測指標。在ROC分析中，CAR的曲線下面積及達到了0.95，靈敏度和特異度分別為80%和98.8%。上述數(shù)據(jù)表明CAR是一個對預(yù)測食管癌術(shù)后吻合口瘺有著獨特優(yōu)勢的新指標，這也與我們的研究結(jié)果相一致。本研究是對上述專家學(xué)者相關(guān)研究的一個補充，明確了CAR用于預(yù)測早期瘺的不適用人群：即對于一個年齡<55和CAR ≥7.4的患者可能出現(xiàn)了非吻合口瘺之外的嚴重的感染和應(yīng)激。

目前，吻合口瘺的發(fā)生機制尚未得到清楚的闡釋，但是回顧相關(guān)文獻普遍認為血供和張力是2大最主要的因素[3，12-15]。在單因素分析中我們得出了與吻合口瘺發(fā)生相關(guān)的7項危險因素，其中糖尿病、吻合口位置以及CAR均和血管因素以及組織灌注有關(guān)。本身食管癌根治術(shù)這種大的手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激會短期內(nèi)引起胃和食管急性缺血，而糖尿病導(dǎo)致的微血管病變會加重這種缺血；頸部吻合由于位置較高，吻合部位通常只能選在血供較差的胃底部，這與胸內(nèi)吻合相比就缺少了選擇的彈性。大量研究證明，CRP是動脈粥樣硬化的強的預(yù)測指標[4]，此外還有學(xué)者證實了CRP通過抑制NO的產(chǎn)生從而在體外抑制血管生成[16]。

通常認為微創(chuàng)的手術(shù)方式對患者創(chuàng)傷應(yīng)激更小，也更加符合加速康復(fù)外科的理念[17]。然而在本研究中，相比較于開放的手術(shù)方式，胸腔鏡和達芬奇機器人的手術(shù)方式的術(shù)后早期吻合口瘺的發(fā)生風(fēng)險更高。一個可能的原因是選擇微創(chuàng)方式的外科醫(yī)師對微創(chuàng)技術(shù)的掌握水平參差不齊。而腫瘤尺寸越大，對于食管床的創(chuàng)傷破壞也就越大，且相應(yīng)的手術(shù)時間也會增加，這無疑會加大患者缺血缺氧的風(fēng)險。

本研究也存在如下缺陷：單中心回顧性研究難免會存在數(shù)據(jù)的缺失；研究樣本量需進一步提升以獲得更為可靠的臨床證據(jù)。

綜上所述，對于符合年齡≥55歲和CAR<7.4的人群，CAR POD3可以輔助識別食管癌術(shù)后的早期吻合口瘺。然而對于年齡<55歲或者CAR≥7.4的患者，CAR POD3的升高可能提示著其他的感染或者應(yīng)激。