馬 姍，白 玲，劉 平，宋安齊，杜曉軍，盧 群

0 引 言

心臟破裂(cardiac rupture，CR)是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后并不常見，但死亡率極高的機械并發(fā)癥。隨著藥物及血管再通治療的進步，尤其是直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(primary percutaneous coronary intervention，pPCI)的發(fā)展，AMI后CR的總體發(fā)生率降低至1%[1-2]。但患者一旦發(fā)生CR，其院內(nèi)死亡率高達41%～61%，30天死亡率為44%～80%[1-5]。鑒于CR死亡率高，在AMI患者入院時對其是否發(fā)生CR進行風險判斷，早期識別CR高危患者，以便給予更積極的監(jiān)護和更有效的治療，以期降低CR發(fā)生率和AMI患者院內(nèi)總死亡率。

研究表明，AMI后伴隨著明顯的炎癥反應，AMI患者外周血基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、白細胞介素(IL)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、腫瘤壞死因子(TNF)α等均顯著升高，其升高程度與不良預后有關(guān)[6-8]。臨床病例尸檢發(fā)現(xiàn)，心肌組織炎癥細胞浸潤的密度與CR發(fā)生密切相關(guān)[9]。新近研究也證明單核細胞在AMI后炎癥反應、病情演變和纖維化修復過程中起到重要作用，梗死心肌急性期局部浸潤的炎癥細胞以中性粒細胞和單核細胞為主[10]。在小鼠AMI模型，應用藥物造成低單核細胞血癥能夠顯著減輕心肌炎癥和CR發(fā)生率[11]。

近年已有AMI患者發(fā)生CR風險預測模型的研究[12-13]。其預測指標中反應炎癥程度的指標僅包括總的白細胞計數(shù)；尚不清楚AMI患者外周血炎癥細胞分類計數(shù)(尤其是單核細胞計數(shù))對預測CR發(fā)生的貢獻。臨床和小鼠CR動物模型研究均顯示，CR的發(fā)生與心肌梗死范圍相關(guān)；反應心肌損傷程度的肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)是CR發(fā)生的獨立危險因素[14-15]。因此，本研究旨在探索AMI患者入院時聯(lián)合中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)和CK-MB水平對CR發(fā)生風險的判斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入2015年1月-2019年12月就診于西安交通大學第一附屬醫(yī)院的AMI患者共7177例，其中CR患者97例、非CR患者7080例。納入標準：①滿足AMI診斷標準；②滿足心臟超聲診斷CR的條件。排除標準：①腎功能異常[eGFR<90 mL/(min·1.73m2)]或慢性腎衰竭病史；②惡性腫瘤疾??；③嚴重感染性疾病；④自身免疫性疾病。在排除無法獲得詳細資料的18例CR患者后，79例CR患者被納入病例組。按照病例/對照1∶4的比例從非CR的AMI患者中隨機選取316例資料完整的患者作為對照組，研究流程見圖1?；仡櫺允占±M和對照組患者的臨床和化驗室相關(guān)指標。本研究經(jīng)過西安交通大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批件號：XJTU1AF2021LSK-202)。

圖1 研究對象篩選流程圖

1.2臨床定義AMI的診斷：根據(jù)歐洲心臟病學會指南對AMI的定義。高血壓史：患者有明確高血壓病史并正在使用降壓藥物，或根據(jù)高血壓診斷標準：非同日3次靜息狀態(tài)下收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。糖尿病史：患者有明確糖尿病史并正在使用降糖藥物，或符合糖尿病診斷標準：靜脈空腹血糖≥7.0 mmol/L，和(或)餐后2h靜脈血糖≥11.1 mmo/L。既往心梗病史：患者既往病例明確診斷急性心肌梗塞。既往腦卒中病史：患者既往病例明確診斷腦出血或腦梗塞。吸煙定義為入院前1個月內(nèi)吸煙史。飲酒定義為男性每天飲酒>30 mL乙醇，女性每天飲酒>15 mL乙醇。CR的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及心臟超聲證實。心室游離壁破裂(free wall rupture，F(xiàn)WR)臨床表現(xiàn)：患者突發(fā)意識喪失或呼吸心跳驟停；超聲證實：①心室游離壁連續(xù)性中斷，②心包積液并穿刺抽出血性液體。室間隔穿孔(ventricular septal rupture，VSR)及乳頭肌斷裂(papillary muscle rupture，PMR)臨床表現(xiàn)：患者主要表現(xiàn)為呼吸困難(肺循環(huán)淤血)，心前區(qū)可聞及雜音，血壓下降；超聲證實：超聲發(fā)現(xiàn)室間隔連續(xù)性中段或乳頭肌斷裂。起病至入院時間定義為患者胸痛發(fā)作至入院的時間。

1.3血液檢測指標入院后15 min內(nèi)抽取的血液樣本。白細胞計數(shù)(WBC)、淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞采用自動細胞計數(shù)器HST201(Sysmex，日本)檢測。谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、羥丁酸脫氫酶(HBDH)、肌酸激酶(CK)、CK-MB、高敏肌鈣蛋白T使用Olympus AU640臨床化學分析儀(Olympus Diagnostica，漢堡，德國)通過分光光度法測定。

1.4統(tǒng)計學分析應用SPSS 22.0軟件進行分析。缺失值均<10%，采用均值代替。數(shù)據(jù)正態(tài)性據(jù)PP圖判斷。符合正態(tài)性分布的計量數(shù)據(jù)以(均值±標準差)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)表示為中位數(shù)(四分位數(shù))，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用進行χ2檢驗或Fisher精確檢驗。使用ROC曲線下面積(AUC)評估變量或模型對CR發(fā)生風險預測概率值的判斷準確性。連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量時，以最大約登指數(shù)(Youden index)為標準選取截斷值?？紤]到研究樣本量、臨床指標快速獲得性及其在破裂組和非破裂組的單因素統(tǒng)計結(jié)果，本研究將性別、年齡、起病至入院時間、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、CK-MB納入多因素模型。單變量及多因素調(diào)整采用二分類logistic回歸分析。使用多重線性回歸評估變量共線性，方差膨脹因子(variance inflation factor, VIF)≥10表示存在多重共線性。擬合優(yōu)度檢驗(Goodness of fit tests)應用于所有的logistic回歸模型。以P≤0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料本組患者中CR患者97例，18例患者在院外發(fā)生VSR后轉(zhuǎn)院到我院心外科行修補術(shù)。排除18例VSR后，初次就診于我院內(nèi)CR發(fā)生率為1.1%(79/7159)。在79例CR患者中，主要為游離壁破裂。心肌梗死類型多為ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，其 CR發(fā)生率為1.3%(70/5299)；少數(shù)為非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，其CR發(fā)生率為0.5%(9/1930)；部分CR患者發(fā)生在血管再通后，其中15.2%(12/79)的CR患者為起病12 h內(nèi)行PCI術(shù)。本組CR患者心肌梗死及破裂類型分布見圖2。住院期間CR患者死亡率為77.2%(61/79)；AMI總院內(nèi)死亡175例，死于CR的患者占院內(nèi)總死亡患者的34.9%(61/175)。入院前即發(fā)生CR的患者為16例，占20.3%(16/79)。心臟破裂90%左右發(fā)生在起病1周內(nèi)，45%左右發(fā)生在起病48 h內(nèi)，甚至30%發(fā)生在起病24 h內(nèi)，見圖3。

a：CR患者心肌梗死類型絕大多數(shù)為ST段抬高型(STEMI)，少數(shù)為ST段非抬高型(NSTEMI); b：CR患者破裂類型包括游離壁破裂(FWR)，室間隔破裂(VSR)，乳頭肌破裂(PMR); c：多數(shù)CR患者未行血管再通術(shù)(Non-PCI)，少數(shù)為血管再通后(PCI)發(fā)生CR

圖3 本組CR患者的起病至心臟破裂時間分布

2.2入院時CR組與非CR組的單因素比較CR組平均年齡為(69.1±9.7)歲，女性占比30.4%(24/79例)，兩項指標均明顯高于對照組(P<0.05)。CR組患者在起病12 h之后就診的比例為57.0%，較對照組患者的比例更高。在炎癥指標方面，CR組外周血的總白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)及單核細胞計數(shù)高于對照組，而淋巴細胞計數(shù)在兩組無明顯差異。在心肌損傷標志物方面，CR組的AST、 LDH、 CK、CK-MB均高于未破裂組，其中CR組的心肌組織特異性較高的CK-MB為非CR組的2倍。見表1。

表1 CR組與非CR組入院時臨床和實驗室基本特征的單因素比較

2.3Logistic回歸分析分別將中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)及CK-MB作為連續(xù)變量時，獲得的ROC曲線下面積為0.6～0.7。以最大約登指數(shù)為標準將連續(xù)變量轉(zhuǎn)換為分類變量后納入多因素調(diào)整分析，從模型1到模型4分步納入臨床基本特征、外周血炎癥細胞計數(shù)和CK-MB變量，其預測CR發(fā)生概率值的ROC曲線下面積逐步增大。在最終模型4中，年齡≥65歲、女性、起病至入院時間>12 h、中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)和CK-MB均是預測CR的獨立危險因素，見表2；其預測CR概率值的ROC曲線下面積為0.81(95%CI：0.75～0.86，P<0.001)，見圖4B。與模型2納入總的白細胞計數(shù)相比，分類納入中性粒細胞計數(shù)和單核細胞計數(shù)的模型3的ROC曲線下面積更大。見表2，圖4。

表2 單因素logistic回歸分析與多因素logistic回歸分析

a：單獨連續(xù)變量預測CR發(fā)生概率值的ROC曲線; b：多因素logistic回歸分析模型預測CR發(fā)生概率值的ROC曲線

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，AMI后CR發(fā)生率較低(1.1%)，但其院內(nèi)病死率極高(77.2%)，在院內(nèi)AMI患者總死亡的構(gòu)成比為34.86%，是AMI患者死亡的重要原因；患者入院時快速獲得的臨床指標，包括年齡≥65歲、女性、起病至入院時間>12 h、高水平的外周血單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)和CK-MB是AMI后發(fā)生CR的獨立危險因素，聯(lián)合臨床基本指標可提高預測CR發(fā)生概率的準確性。

在PCI時代，研究報道CR為AMI后并不常見的機械并發(fā)癥。新近的綜述總結(jié)了20世紀60年代到目前的臨床研究，發(fā)現(xiàn)AMI后CR發(fā)生率從10%～15%下降至1%以下；而國內(nèi)近10年文章報道的CR發(fā)生率略高于國外(1%～2%)[5, 16]。與國內(nèi)研究報道相一致，本研究發(fā)現(xiàn)CR發(fā)生率為1.1%。有研究表明[17]， 50%左右的CR發(fā)生在AMI起病48 h以內(nèi)。本課題組既往研究報道45%的CR在起病24h內(nèi)發(fā)生，部分患者甚至發(fā)生在起病12 h內(nèi)，且47.5%的患者在入院前發(fā)生CR[15]。本研究也發(fā)現(xiàn)，在全部CR組患者中，20.3%在入院前即發(fā)生CR，且CR組的起病至入院時間顯著晚于對照組。據(jù)此我們認為，目前對CR發(fā)生率很可能存在明顯的低估，因為一些AMI患者可能在到達醫(yī)院之前即發(fā)生CR(尤其是FWR)而死亡。另一重要提示是，本研究資料來自于大型三甲醫(yī)院，其診療水平遠高于基層醫(yī)院，而CR院內(nèi)死亡率仍高達77.2%，在AMI院內(nèi)總死亡患者中占比為34.9%。由此推論，基層醫(yī)院AMI合并CR患者的死亡率更高。因此，早期對CR發(fā)生風險進行評估并給予高危CR患者更多關(guān)注，對于降低CR的發(fā)生率及死亡率有著重要的臨床價值。

單核細胞對于AMI后的心肌損傷、炎癥和修復過程有著重要的影響[10]。本研究將入院時外周血中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)和CK-MB指標納入多因素logistic回歸模型，其均為CR發(fā)生的獨立危險因素，聯(lián)合前述三項指標有助于提高預測CR發(fā)生概率的準確性。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，AMI后CR的發(fā)生與梗死心肌炎癥程度密切相關(guān)，發(fā)生CR的動物缺血心肌組織的炎癥細胞密度明顯高于非CR動物；實驗研究還發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞和單核/巨噬細胞在CR發(fā)生中起到重要作用，在AMI的急性炎癥期，單核細胞和中性粒細胞在梗死心肌局部高度聚集并釋放大量蛋白水解酶(如PMN彈性蛋白酶、MPO、MMP-9)，這些蛋白酶可降解細胞外間質(zhì)膠原纖維和彈性蛋白纖維，導致梗死組織的機械強度顯著降低以致發(fā)生CR[9]。而通過造成低單核細胞血癥或敲除促炎基因的干預均可降低CR的發(fā)生率[18-23]。臨床研究也提示AMI后的炎癥與CR發(fā)生的聯(lián)系，例如AMI患者外周血單核細胞計數(shù)和單核細胞相關(guān)細胞因子增加[24]，而反映全身炎癥狀態(tài)的CRP水平升高可以預測CR的危險性[25]。此外，與心絞痛患者相比，AMI患者心包液中IL-8、PMN彈性蛋白酶含量和MMP-9活性顯著增加；進一步分析發(fā)現(xiàn)，與非CR患者相比較，VSP患者的外周血IL-8、PMN彈性蛋白酶含量和MMP-9活性進一步增加[26]。與之前文獻報道結(jié)果一致，本研究再次從臨床角度支持炎癥和心肌損傷嚴重程度在CR發(fā)生中起著重要作用。

在選擇實驗室指標時，我們考慮了2個因素：一是基于臨床前期研究確認的CR發(fā)生機制，即 AMI后炎癥反應和心肌損傷的嚴重程度；二是指標的易得性，這對于在患者入院后短時間內(nèi)判斷CR發(fā)生概率至關(guān)重要。我們的結(jié)果顯示，與外周血總的白細胞計數(shù)(表2，模型3)相比較，在納入炎癥細胞分類計數(shù)(表2，模型4)構(gòu)建的回歸模型表現(xiàn)更優(yōu)，其原因可能是后者排除了在CR組和對照組之間無明顯差異的淋巴細胞計數(shù)的影響。我們的發(fā)現(xiàn)支持AMI之后的炎癥過程與CR危險性相關(guān)，并提示今后的關(guān)于CR的研究，有必要采用外周血炎癥細胞的分類計數(shù)指標。AMI后的心肌局部和全身性炎癥反應的程度與心肌梗死范圍有關(guān)[14]。與本研究測定的其它生物標志物指標相比較，心肌組織特異性較好的CK-MB更可靠地反映了心肌損傷嚴重程度[27]，將其納入最終模型后，其判斷CR發(fā)生概率值的ROC曲線下面積上升至0.81。因此，包括基本臨床特征指標，入院時炎癥細胞分類計數(shù)和CK-MB水平的回歸模型可以較好的在患者入院時判斷AMI患者發(fā)生CR的風險。

本研究亦存在一定局限性。第一，此研究為回顧性病例對照研究，且CR病例組樣本量較少，故研究發(fā)現(xiàn)仍需通過大規(guī)模前瞻性隊列研究驗證，并基于AMI患者的炎癥水平和心肌梗死范圍生物標志物建立CR臨床預測模型和危險分層評分系統(tǒng)。本研究沒有測定重要的炎癥分子的水平(MMP-9、單核細胞趨化蛋白-1、MCP-1)等[28-29]，故不能從炎癥指標角度進行更精準的預測分析。此外，本研究CR組包含部分在入院前已經(jīng)發(fā)生CR的患者，其入院時的外周血相關(guān)指標為CR后的水平，可能對CR發(fā)生風險判斷有影響。

總之，本研究通過對AMI患者入院時快速獲得的基本指標、外周血炎癥細胞分類計數(shù)及CK-MB的研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥65歲、女性、起病至入院時間>12小時，較高的中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)和CK-MB水平均是CR發(fā)生的獨立危險因素，聯(lián)合臨床基本特征和前述3項指標可以更好的在患者入院時預測CR發(fā)生風險。