李孟垚,沈文彬，常 鯤，戚少龍，王欣宇，杜建時*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 淋巴血管外科 吉林省淋巴外科工程實驗室，吉林 長春130033；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 淋巴外科)

婦科惡性腫瘤涵蓋宮頸癌、外陰癌、乳腺癌等，主要通過手術(shù)、放療等方法治療，但會導(dǎo)致神經(jīng)損傷及淋巴水腫等并發(fā)癥。淋巴水腫屬于婦科惡性腫瘤的重要并發(fā)癥，其發(fā)病率可達(dá)47.1%[1]。與婦科惡性腫瘤相關(guān)的淋巴水腫通常發(fā)生在上肢、下肢或腹膜部位，淋巴液回流障礙是上肢淋巴水腫的重要原因[2]。下肢及腹膜淋巴水腫主要受根治性手術(shù)、放療所導(dǎo)致的淋巴管狹窄、閉塞、纖維化影響，造成下腹部、下肢皮膚、皮下組織淋巴液及組織液滯留有關(guān)，導(dǎo)致淋巴水腫[3]。淋巴水腫會造成患肢功能障礙、行動不便、淋巴管炎頻發(fā)等不適癥狀，對腫瘤患者帶來一定的身心負(fù)擔(dān)[4]。因此，明晰婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫的診斷方法，有助于早期識別淋巴水腫，指導(dǎo)患者獲得及時、有效的臨床診斷及治療。國內(nèi)外關(guān)于婦科惡性腫瘤的淋巴水腫診斷技術(shù)不斷發(fā)展，為此，筆者將近年來在臨床上應(yīng)用較為廣泛的診斷方式加以綜述，以備同行業(yè)人士進(jìn)行參考。

1 婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫形成機(jī)制

婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫的發(fā)病機(jī)制尚未完全形成共識?，F(xiàn)階段多數(shù)學(xué)者認(rèn)為淋巴水腫的形成機(jī)制主要與遺傳因素、淋巴管功能障礙、CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)三個方面有關(guān)。

研究證實，乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生發(fā)展與某些基因突變及多態(tài)性有關(guān)。如連接蛋白47的CJC2J基因突變[5]、炎癥反應(yīng)相關(guān)IL-4、IL-10[6]、核因子κB基因[7]的多態(tài)性、血管內(nèi)皮生長因子受體2、3[8]及ROR受體單核苷酸[8]多態(tài)性等。另一項針對淋巴水腫部位的微陣列分析結(jié)果證實，淋巴水腫部位皮膚堿性成纖維生長因子(b FGF)、IL-4、IL-10、TGF-β、TNF-β 及瘦素等與淋巴水腫發(fā)生密切相關(guān)[9]。

淋巴水腫的病理生理過程也與手術(shù)過程損傷淋巴管后集合，造成淋巴管生成及回流功能障礙等有關(guān)。部分學(xué)者應(yīng)用光學(xué)電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，早期淋巴水腫肢體的近端淋巴管部位的內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞受損，產(chǎn)生遠(yuǎn)端淋巴管阻塞現(xiàn)象，可見淋巴管平滑肌細(xì)胞退化首先發(fā)生在近端，繼而出現(xiàn)遠(yuǎn)端淋巴管的引流功能下降。研究證實，淋巴水腫部位皮下或深部淋巴管引流通常會被阻斷，導(dǎo)致淋巴液淤積在皮下和筋膜組織內(nèi)，造成深部肌肉受累[10]。富含蛋白質(zhì)、脂肪的組織液積聚在皮膚及皮下組織后，會造成膠原纖維增生，引發(fā)皮膚增厚及纖維化改變。

淋巴管損傷后，慢性炎癥反應(yīng)系統(tǒng)會激活，繼而對纖維化形成促進(jìn)作用，增加淋巴液外滲風(fēng)險，造成集合淋巴管泵的功能損傷及生成障礙，形成淋巴水腫。

淋巴管功能障礙及纖維化與CD4+T 細(xì)胞炎性反應(yīng)和 Th2 細(xì)胞分化有關(guān)。經(jīng)動物實驗證實，淋巴液淤積會造成細(xì)胞因子、趨化因子、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集在淋巴水腫部位[11]。同時，在CD4+T細(xì)胞缺陷小鼠腘窩淋巴結(jié)行手術(shù)切除后，小鼠會繼發(fā)淋巴水腫[12]。將幼稚型CD4+T細(xì)胞經(jīng)皮膚引流后淋巴結(jié)激活并遷移至水腫皮膚，造成局部纖維化及炎癥反應(yīng)，因此，在淋巴水腫發(fā)生發(fā)展過程中CD4+T 細(xì)胞具有重要作用。

2 婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫分期

婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫依據(jù)疾病發(fā)展特征主要分為4期[13]。其中，0期被稱為“潛伏期”、“亞臨床淋巴水腫期”，此時期淋巴系統(tǒng)功能已受到損傷，疾病開始發(fā)展，但多數(shù)患者仍未產(chǎn)生臨床癥狀，是防止、延緩或病情減輕最為重要的臨床階段。1期被稱為可逆性淋巴水腫期，患者表現(xiàn)為無組織纖維化現(xiàn)象，存在極軟的凹陷性水腫，將患肢抬高后，能夠消除腫脹癥狀。2期被稱為“自發(fā)性不可逆性淋巴水腫期”，存在皮內(nèi)纖維化，組織柔韌性下降，壓力凹陷后皮膚恢復(fù)功能降低，淋巴水腫癥狀，無法通過患肢抬高緩解腫脹。3期被稱為“淋巴性象皮病”，存在明顯肢體纖維化癥狀，常并發(fā)皮膚感染，脂肪組織形成導(dǎo)致淋巴水腫。從婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫分期來看，隨著分期升高，患肢淋巴水腫程度越重，而臨床上早期發(fā)現(xiàn)淋巴水腫有助于減輕淋巴水腫程度，早期診斷極具臨床價值。

3 婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫的診斷

淋巴水腫的診斷尚未建立統(tǒng)一的定義，多數(shù)學(xué)者主張通過主觀癥狀及客觀體征來進(jìn)行淋巴水腫的診斷與評估。婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫的診斷主要分為下肢淋巴水腫(LLL)指數(shù)、LLL自感癥狀評估問卷、婦科惡性腫瘤淋巴水腫問卷、自我報告、水置換法、周徑測量法、體積測量法、光電子體積分析法、多頻生物電阻抗分析法(BIS)、影像學(xué)檢查方法以及血液學(xué)檢查。

3.1 主觀癥狀評估問卷

3.1.1LLL指數(shù) 用于評估淋巴水腫的嚴(yán)重程度，適用于無法與健側(cè)肢體加以對比患者，測量足背、外踝、髕骨上緣及其上下10 cm的周徑，取各處周徑的平方和，與患者體質(zhì)指數(shù)相除后獲得。LLL指數(shù)與淋巴水腫分期系統(tǒng)互相對應(yīng)[14]。

3.1.2LLL自感癥狀評估問卷 涵蓋4組問題，共涉及小腿膝蓋水腫、足部水腫及腳踝水腫等13個條目，每個條目得分0-4分，總分0-52分，當(dāng)問卷評分≥5分時，表示患者存在淋巴水腫風(fēng)險，該問卷用于子宮內(nèi)膜癌術(shù)后淋巴水腫隨訪，敏感度及特異性分別為95.5%、86.5%[15]。

3.1.3婦科惡性腫瘤淋巴水腫問卷 主要評估患者過去4周內(nèi)主觀體驗，內(nèi)容涵蓋沉重感、水腫、腫脹等共20個條目。每個條目分為是、否兩個答案。研究證實，該問卷與客觀診斷相比，ROC曲線下面積為0.952，當(dāng)患者總得分在4分時靈敏度及特異性分別為92.86%、83.33%[16]。當(dāng)評分在4、5分時，可較好鑒別是否繼發(fā)淋巴水腫，具有簡單高效的診斷特點。

3.1.4自我報告 可分為Norman問卷、乳腺癌淋巴水腫問卷、淋巴水腫生活質(zhì)量量表等多種方式，研究證實，手臂沉重、腫脹、皮膚緊繃、麻木、沉重感與乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(BCRL)高度密切相關(guān)[17]?？梢姡饔^評估主要以問卷形式對患者的臨床癥狀進(jìn)行評測，但上述方式用于淋巴水腫的診斷仍參考臨床檢測結(jié)果。

3.2 客觀評估法

3.2.1水置換法 水置換法曾被認(rèn)為是肢體體積評估的金標(biāo)準(zhǔn)，其方法是將患肢放置在玻璃容器內(nèi)，收集溢出的水并測量體積，水溫設(shè)定為30℃，將水盛入有機(jī)玻璃容器的34 cm處，患者取站立位，將腫脹肢體緩慢放入玻璃裝置中，進(jìn)行溢出水收集。但受評估過程的大量清潔時間及評估方式的不切實際性影響，水置換法僅用于手臂腫脹的評估，對于手臂存在開放性傷口、創(chuàng)傷性操作、下肢由感染或創(chuàng)面患者來說仍然存在不適用性，現(xiàn)階段已經(jīng)逐漸脫離臨床。

3.2.3光電子體積分析法 應(yīng)用紅外光束對肢體加以掃描并計算體積的方式，被稱為紅外線容量分析方法[19]。通過可以在框架內(nèi)部發(fā)生平行的紅外線的專門儀器，將需要測量的患肢置于框架內(nèi)，肢體阻斷紅外光束發(fā)射，被光敏二極管感應(yīng)到，從而獲得肢體橫斷面直徑，以固定距離順肢體擺放方向移動框架進(jìn)行測量，能夠準(zhǔn)確獲取肢體三維圖像，導(dǎo)入計算機(jī)后生成下肢體積。該方法對于婦科惡性腫瘤術(shù)后下肢淋巴水腫的體積評估，具有準(zhǔn)確度高、定位好、簡單方便、可重復(fù)性高的特點，但該方法需要特定儀器，費用較為昂貴[20]。

3.2.4多頻生物電阻抗分析法(BIS) BIS是利用電流阻力與富含蛋白組織液中患肢聚集呈負(fù)相關(guān)的原理，對患側(cè)淋巴水腫肢體電阻力不同，來測定細(xì)胞外含液量，可作為淋巴水腫嚴(yán)重程度的評價方式[21]。

3.2.5影像學(xué)檢查 主要包括淋巴管核素顯像、彩超、磁共振淋巴成像、計算機(jī)斷層掃描(CT)、CT淋巴造影、吲哚菁綠淋巴造影等方法，能夠明確病變類型。其中，應(yīng)用最為廣泛的是核素淋巴造影(LSG)[22]，但LSG的圖像分辨率下降，MRL分辨率更高，仍無法確定深部淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。但是，影像學(xué)技術(shù)會受手術(shù)技術(shù)難度高影響，普適度低。

3.2.6血液學(xué)檢查 研究證實，無全身炎癥的淋巴水腫患者的淋巴組織遭受破壞或重建時，Caspase 1、Serpin、High-mobility group box 1、adiponectin 和leptin等蛋白濃度會增高。而子宮內(nèi)異常的淋巴管生成與FOX C2、VEGFR 3、SOX18、PROX 1的基因突變有關(guān)[23-24]。同時，原發(fā)較繼發(fā)患者的肌酐值有所升高，WBC、RBC繼發(fā)患者中有所下降，主要與腫瘤放化療對骨髓產(chǎn)生的抑制作用有關(guān)。孫笛等研究認(rèn)為，繼發(fā)性下肢淋巴水腫的皮膚組織中所存在的類糜蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)處于升高狀態(tài)[25]。但血液學(xué)指標(biāo)檢查用于淋巴水腫仍局限于原發(fā)與繼發(fā)性淋巴水腫的鑒別階段，未來隨著對婦科惡性腫瘤的淋巴水腫形成機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，一些與疾病進(jìn)展密切相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)，必然會引入淋巴水腫的診斷與評估過程。

4 展望

婦科惡性腫瘤患者的淋巴水腫與患者的生活質(zhì)量密切相關(guān)，隨著基因技術(shù)發(fā)展，越來越多的與疾病相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，淋巴水腫的發(fā)病機(jī)制逐漸清晰起來。未來隨著對淋巴水腫認(rèn)識的加深，早期明確診斷，及早實施防控措施，有助于提升患者的生活質(zhì)量，減輕疾病痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是，遺憾的是，現(xiàn)階段對于婦科惡性腫瘤術(shù)后淋巴水腫的診斷仍需要結(jié)合多種檢查手段，尚未形成完善且成熟的診斷路徑。