唐宇鋒，李幼奇，石詠軍

(惠州市中心人民醫(yī)院 腎內(nèi)科,廣東 惠州516001)

甲狀腺激素在調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝、發(fā)育、蛋白質(zhì)合成中起著非常重要的作用。在慢性腎臟病(CKD)患者中易因營養(yǎng)不良、炎癥、碘潴留、代謝性酸中毒、藥物、礦物質(zhì)缺乏(如硒)和透析模式(腹膜流出物損失)等而導(dǎo)致甲狀腺激素水平低下[1-5]。然而，甲狀腺激素水平低下也可通過多種途徑對腎臟產(chǎn)生不利影響[6-7]。且近年來越來越多的研究表明，低甲狀腺激素水平和CKD患者的心血管疾病發(fā)病率及全因死亡率密切相關(guān)。鑒于CKD患者心血管疾病的高發(fā)病率及高死亡率，本文就甲狀腺激素水平低下在CKD人群中的流行病學(xué)表現(xiàn)及甲狀腺激素影響CKD心血管并發(fā)癥的機(jī)制進(jìn)行綜述。旨在為CKD合并甲狀腺激素水平低下的患者是否予以干預(yù)提供一定的理論依據(jù)。

1 CKD患者的甲狀腺功能異常

甲狀腺激素主要包括三碘甲狀腺素(T3)和甲狀腺素(T4)。在CKD患者中，往往伴有甲狀腺功能紊亂，其中最主要的表現(xiàn)為甲狀腺激素水平低下，流行病學(xué)資料顯示，CKD患者甲狀腺功能低下的患病率為1.8%-24.8%,較其他非CKD患者顯著增高，但CKD患者一般不會并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)[8-10]。其中韓國的一項流行病學(xué)研究調(diào)查了2284例CKD患者，研究顯示CKD1-5期患者低甲狀腺激素水平的患病率分別為：8.2%、10.9%、20.8%、60.6%、78.6%，隨著 CKD 患者eGFR下降其患病率逐漸增高[11]。

目前認(rèn)為導(dǎo)致CKD患者甲狀腺激素水平低下的主要機(jī)制有：(1)炎癥介質(zhì)的蓄積。由于患者腎小球濾過率的下降，炎癥介質(zhì)的清除減少，包括 C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素 6(IL-6)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)，血清白蛋白(s-ALB)等，共同干擾T4向T3轉(zhuǎn)化的過程[12]。(2)與患者長期營養(yǎng)不良相關(guān)。Venice等人在對慢性腎臟病患者進(jìn)行調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良-炎癥評分(MIS)和T3呈負(fù)相關(guān)，這是由于合成甲狀腺激素的原料攝入減少、甲狀腺激素結(jié)合蛋白缺乏導(dǎo)致[13]。(3)碘阻滯效應(yīng)(即 Wolff-Chaikoff effect)。CKD患者對碘的清除能力下降，碘原料在體內(nèi)蓄積，碘原料過多會抑制甲狀腺過氧化物酶(TPO)活性及抑制甲狀腺球蛋白的水解，而使甲狀腺激素的合成和釋放減少[14]。

2 甲狀腺激素與慢性腎臟病的心血管并發(fā)癥

心血管并發(fā)癥是CKD患者的主要死因，占全因死亡的近一半[15]。CKD患者容易并發(fā)心血管疾病的機(jī)制包括鈣磷代謝失衡導(dǎo)致血管鈣化、氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)對心血管的影響、高水平毒素的堆積等。最近對CKD合并甲狀腺激素低下的患者的研究表明，低T3和(或)低T4水平與心血管并發(fā)癥有關(guān)，包括動脈粥樣硬化、血管鈣化、血流介導(dǎo)的血管舒張受損、血管內(nèi)容量不足、心室傳導(dǎo)異常和心臟功能損傷等[16-17]。許多研究表明，基線低T3 和(或)低T4水平與終末期腎臟病(ESRD)死亡率有較高相關(guān)性[18-21]，其中Meuwese等人縱向檢測了甲狀腺激素水平(基線和3個月隨訪)，發(fā)現(xiàn)持續(xù)低水平T3導(dǎo)致ESRD患者的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險增加2.7-4倍[22]。這都提示我們，低甲狀腺激素水平可能是心血管并發(fā)癥的一個新危險因素，而不僅僅CKD患者的一種生理適應(yīng)。

目前認(rèn)為，在CKD患者中，甲狀腺激素水平低下增加心血管并發(fā)癥的機(jī)制主要有以下兩大類。

2.1 心血管系統(tǒng)傳統(tǒng)的危險因素增加

心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素作用的重要靶器官之一，甲狀腺激素與細(xì)胞核受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，然后通過與靶基因的甲狀腺激素反應(yīng)元件結(jié)合而影響基因轉(zhuǎn)錄[23]。在一般人群中，已經(jīng)有大量研究闡明了甲狀腺激素水平低下對心血管系統(tǒng)影響的通路，這在CKD患者中同樣適用。

2.1.1心臟收縮和舒張功能受損 甲狀腺激素水平低下可通過基因組作用于有關(guān)的心肌代謝酶的產(chǎn)物轉(zhuǎn)錄(例如肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶，磷蛋白)來影響心肌細(xì)胞收縮和松弛，這可導(dǎo)致心臟收縮功能減退和舒張期的充盈延遲。甲狀腺激素水平低下還可以通過非基因組作用，直接作用于心臟離子通道來影響細(xì)胞內(nèi)鈣和鉀的水平，從而改變心肌肌力和變時性[24]。甲狀腺激素低下也可能通過減少外周血氧消耗和代謝需求間接影響心臟功能。

2.1.2血管內(nèi)皮功能 甲狀腺激素缺乏可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張因子的合成障礙和功能缺陷(如一氧化氮和腎上腺髓質(zhì)素)，導(dǎo)致動脈僵硬、血管反應(yīng)性受損、全身血管阻力增加、平均動脈壓升高和舒張壓升高[25]。

2.1.3血脂異常相關(guān)的動脈粥樣硬化 甲狀腺激素水平低下導(dǎo)致高達(dá)90%的患者出現(xiàn)血脂異常，最常見的表現(xiàn)是總膽固醇、低密度脂蛋白(a)和甘油三酯水平增加。這是由于受甲狀腺激素調(diào)節(jié)的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)和肝脂肪酶(HL)的活性降低，導(dǎo)致膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)減少,以及膽固醇向膽汁的分解代謝減少(通過T3調(diào)節(jié)的膽固醇7-α-羥化酶)[26]。在未經(jīng)治療的甲狀腺功能減退患者中，血脂異常合并舒張性高血壓可加速動脈粥樣硬化。

2.1.4心律失常 甲狀腺激素水平低下可使心臟離子通道表達(dá)改變，導(dǎo)致QT間期延長，增加尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的風(fēng)險，特別是在CKD患者伴有心律失常的危險因素(如左室肥厚、心肌纖維化)時[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，這類電生理異?？梢酝ㄟ^甲狀腺激素替代來逆轉(zhuǎn)[27]。

2.2 心血管系統(tǒng)非傳統(tǒng)的危險因素增加

由于CKD和ESRD患者的鈉和液體排泄能力受損以及交感神經(jīng)驅(qū)動能力增強(qiáng)，他們對甲狀腺功能減退相關(guān)的心血管影響的敏感性更高[28]。越來越多的數(shù)據(jù)表明，甲狀腺激素水平低下可能與腎功能、礦物質(zhì)代謝、血液學(xué)參數(shù)和炎癥的改變有關(guān)，這被認(rèn)為是CKD患者中非傳統(tǒng)的心血管危險因素。

2.2.1腎臟血流動力學(xué)和結(jié)構(gòu)改變 在CKD患者中，甲狀腺功能低下可能通過改變腎臟血流動力學(xué)和結(jié)構(gòu)而直接使腎功能惡化，而腎功能是心血管疾病和死亡的獨(dú)立危險因素。甲狀腺激素不足時心輸出量減少，腎血流量下降，易形成腎前性腎損傷；也可影響血管舒張因子的合成，直接導(dǎo)致腎內(nèi)血管收縮。甲狀腺功能減退時的腎素的分泌會減少，腎素-血管緊張素-醛固酮活性也會降低，進(jìn)一步損害腎臟功能。隊列研究表明，CKD合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者進(jìn)行甲狀腺激素替代治療，eGFR下降的幅度小于對照組[29]。

甲狀腺激素水平低下也可能對腎臟的發(fā)育和結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不利影響。在實驗動物中，甲狀腺激素水平低下會使腎小球體積和面積減少、腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)擴(kuò)張和毛細(xì)血管對蛋白的通透性增加[30]。

2.2.2血管鈣化 目前認(rèn)為甲狀腺激素不足導(dǎo)致血管鈣化可能存在四種機(jī)制：(1)低甲狀腺激素水平會導(dǎo)致血脂代謝異常，從而增加動脈鈣化的風(fēng)險；(2)低甲狀腺激素水平會通過減少一氧化氮等途徑損害血管內(nèi)皮的收縮功能，誘導(dǎo)全身血管阻力和動脈硬度的增加[31]；(3)低T3水平與患者的炎癥狀態(tài)有關(guān)，炎癥會抑制胎球蛋白的合成，從而加速血管鈣化[32]；(4)甲狀腺激素水平影響鈣化抑制因子(如：MGP、Klotho蛋白)的合成。Sato Y等人發(fā)現(xiàn)生理濃度的T3可通過甲狀腺激素核受體直接作用于平滑肌細(xì)胞的MPG基因，使人冠狀動脈平滑肌的基質(zhì)Gla蛋白(MGP)mRNA水平提高了3倍；同時在鼠類脂肪細(xì)胞中，T3可以上調(diào)klotho基因的表達(dá)[33]。而在終末期腎臟病患者中，游離T3的水平和血管鈣化抑制因子MPG、Klotho蛋白的水平成正比[34]。以上研究表明，低甲狀腺激素狀態(tài)可能通過減少鈣化抑制因子的合成來促進(jìn)血管鈣化。

同時體外動物實驗證明T3可以減輕由鈣磷誘導(dǎo)的動脈鈣化[35]。該實驗發(fā)現(xiàn)隨著T3濃度的增大，血管平滑肌鈣化特異性轉(zhuǎn)錄因子Osterix和Runx2的mRNA表達(dá)明顯下降，動脈平滑肌細(xì)胞收縮型表型的標(biāo)志物α平滑肌肌動蛋白(SMα-actin)和平滑肌α22蛋白(SM22α)明顯增加。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)CKD合并甲狀腺功能減退或亞臨床甲減的患者中進(jìn)行甲狀腺激素替代治療確實可在一定程度上減輕心血管疾病的風(fēng)險和動脈硬化[36]。以上的研究提示補(bǔ)充甲狀腺激素或許可以成為防治CKD患者血管鈣化的新方法，特別是那些合并有甲狀腺激素減低的患者。

2.2.3貧血和促紅細(xì)胞生成素(ESA)抵抗 甲狀腺激素水平低下可能會使貧血惡化和促紅細(xì)胞生成素(ESA)抵抗，這兩者都是腎臟疾病合并心血管疾病的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，低甲狀腺激素狀態(tài)下的血液透析患者與正常甲狀腺功能的患者相比，每月需要更高的ESA劑量，并且與病例其他混雜因素?zé)o關(guān)[37]。在一項對同時患有亞臨床甲狀腺功能減退和缺鐵性貧血的患者進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗中，與僅接受口服鐵劑的患者相比，口服鐵劑和外源性甲狀腺激素的患者血紅蛋白、鐵和鐵蛋白的升高幅度更大[38]。

2.2.4血小板活化和血栓栓塞 甲狀腺激素水平低下與血小板反應(yīng)性增加有關(guān)，血小板反應(yīng)性在心血管疾病的血栓形成和血栓栓塞事件中起著核心作用[39]。在普通人群中進(jìn)行的一項研究表明，甲狀腺激素水平低下的患者中，由二磷酸腺苷和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集增加，并且在用甲狀腺激素治療后聚集正?；痆40]。甲狀腺激素水平低下可使血小板平均體積增加，這是產(chǎn)生大量血管活性因子和血栓因子的標(biāo)志，也是普通人群心肌梗死、中風(fēng)和死亡以及透析患者冠心病的新危險因素[41]。

3 甲狀腺激素替代治療的前景

綜上所述，CKD患者甲狀腺激素水平低下非常常見，甲狀腺激素水平在一定程度上影響著CKD心血管并發(fā)癥的進(jìn)展和預(yù)后。這提示，若可以糾正患者體內(nèi)的低甲狀腺激素的狀態(tài)，或許可以改善CKD患者的預(yù)后。有研究表明，CKD合并亞臨床甲狀腺功能減退的患者接受外源性甲狀腺激素替代治療時腎臟病變進(jìn)展變緩，并能降低心血管并發(fā)癥的風(fēng)險[36]。在一項對136名早期2型糖尿病腎病合并亞臨床甲狀腺功能減退患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對照試驗中，與安慰劑組相比，用左旋甲狀腺素治療48周后，尿白蛋白排泄率以及總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇也均有較大降低[42]。雖然這些有限的數(shù)據(jù)表明補(bǔ)充甲狀腺激素有益，但補(bǔ)充甲狀腺激素也可能產(chǎn)生不必要的并發(fā)癥，如甲狀腺毒癥、蛋白質(zhì)分解代謝增加、骨密度降低[43]。因此，還需要大樣本、長隨訪周期的隨機(jī)對照試驗研究CKD合并低甲狀腺激素水平的患者補(bǔ)充甲狀腺激素的安全性和有效性，及在心血管方面的獲益或風(fēng)險。