王 巖，李 雪，毛海英，黃 興

(吉林省人民醫(yī)院 放射科，吉林 長春130021)

在我國原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(HCC)的病人數(shù)仍占全球55%，而患者5年生存率并無顯著性提高[1]，大約80%的HCC患者合并肝硬化病史，在全球每年約2%-8%的肝硬化患者會罹患HCC[2-3]。因此對HCC患者的早期診斷，是為患者贏得最佳治療機(jī)會、提高患者生存率和改善預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尤其是對于不具有進(jìn)展期HCC典型特征的早期肝硬化背景下的HCC，早期診斷、早期治療是防止病情進(jìn)一步發(fā)展的重中之重[4-5]。此外，肝硬化患者常伴有非HCC病理類型的結(jié)節(jié)，這些小病灶往往存在不典型影像學(xué)征象，如何準(zhǔn)確鑒別這些結(jié)節(jié)是臨床醫(yī)生的迫切需求，也是影像科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)[6]。本文通過分析肝臟特異性對比劑釓貝葡胺(Gd-BOPTA)診斷肝硬化背景下小肝細(xì)胞癌(SHCC)的影像特征，旨在為提高其診斷準(zhǔn)確性提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019 年12月至 2020年12月吉林省人民醫(yī)院收治的肝硬化伴肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)患者58例，共77枚病灶，經(jīng)病理證實(shí)，其中28枚為SHCC，另外25枚為異型增生結(jié)節(jié)(DN)、17枚為肝臟再生結(jié)節(jié)(RN)、4枚為肝臟局灶結(jié)節(jié)性增生(FNH)、3枚為肝膿腫(PLA)。納入標(biāo)準(zhǔn)：18周歲以上；無手術(shù)史及無肝內(nèi)結(jié)節(jié)治療史；病灶大小≤3.0 cm；患者能較好配合屏氣；經(jīng)穿刺或手術(shù)病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有MRI檢查禁忌癥者；孕、產(chǎn)婦；無病理結(jié)果者；對比劑過敏病史者；肝腎功能嚴(yán)重不全者；合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者；24小時內(nèi)有對比劑使用者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：圖像質(zhì)量不佳者。

1.2 儀器與方法

檢查前禁食禁水6-8小時，并訓(xùn)練患者屏氣，囑其每次呼吸盡量在呼氣末屏氣 15 s以上，以保持呼吸深度一致，從而配合掃描。采用西門子Spectra1.5T磁共振掃描儀，并使用體部相控陣線圈及呼吸門控。

常規(guī)平掃序列選擇:T2-blade軸位脂肪抑制序列、T1-vibe軸位dixon序列(其中生成反相位圖像、水抑制圖像、脂肪抑制圖像以及同相位圖像)、T2冠狀位trufi序列、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)b值為50、800及1200。

增強(qiáng)掃描(使用高壓注射器)選擇t1-vibe-dixon水脂分離序列，共掃描以下幾期：動脈期，注射對比劑后16 s開始掃描，生成動脈早期及動脈晚期；門脈期，注射對比劑后60 s開始掃描；3-5 min平衡期延遲期，依據(jù)情況可加做冠狀位掃描；90 min常規(guī)肝膽特異期掃描，必要時可加做120 min延遲掃描。Gd-BOPTA對比劑的用法及用量因人而異，嚴(yán)格根據(jù)病人體重計算，按0.1 mmol/kg(0.2 ml/kg)計算對比劑用量(最大劑量不超過15 ml)，速率2 ml/s，隨后相同速率下用20-25 ml生理鹽水沖洗。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

由兩名副主任醫(yī)師分別對所有病灶進(jìn)行分析，記錄病灶形態(tài)學(xué)特征(大小、有無包膜)及病灶信號特征，并分別用Gd-BOPTA-MRI多期增強(qiáng)(Mod1)、MRI平掃+DWI+多期增強(qiáng)(Mod2)、MRI平掃+DWI+多期增強(qiáng)+肝膽特異期(Mod3)三種不同模式，采用盲法對所有病灶進(jìn)行閱片診斷，如出現(xiàn)意見不一致，請另外一名主任醫(yī)師做最終決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。分類資料采用頻數(shù)百分比進(jìn)行統(tǒng)計描述，一致性分析采用McNemar檢驗(yàn)、Kappa一致性系數(shù)，繪制ROC曲線，計算AUC、靈敏度、特異度等指標(biāo)。假設(shè)檢驗(yàn)的置信水準(zhǔn)均取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 形態(tài)學(xué)特征和三種診斷模式對SHCC診斷的陽性率、檢出率、漏診率

58例患者共發(fā)現(xiàn)77枚病灶，其中41例患者為單病灶，15例患者為2枚病灶，2例患者為3枚病灶。病灶直徑為0.8-2.88 cm，平均為(1.92±0.09) cm。21枚病灶可見包膜。分別統(tǒng)計了不同診斷模式下診斷SHCC的檢出率及陽性率和漏診率(見表1)，結(jié)果表明，Mod3檢出率最高、漏診率最低，而Mod1檢出率相對較差，漏診率最高。

表1 不同診斷模式診斷SHCC的陽性率、檢出率和漏診率

2.2 不同模式診斷SHCC結(jié)果與病理結(jié)果對照情況

58例肝硬化患者中，共77枚病灶，在未觀察肝膽特異期前，Mod1錯將2枚PLA、2枚FNH、3枚RN和5枚DN診斷為SHCC，Mod2錯將1枚PLA、1枚FNH和2枚DN診斷為SHCC，Mod3僅將1枚FNH和2枚DN錯誤診斷為SHCC，詳見表2。

表2 不同診斷模式差異性和一致性檢驗(yàn)[n(%)]

2.3 三種模式診斷SHCC的效能分析

三種模式診斷SHCC的ROC相關(guān)指標(biāo)和曲線，詳見表3、圖1。從指標(biāo)表中可以看出，Mod1、Mod2和Mod3的AUC值分別為0.753、0.913和0.952，其中AUCMod2高于AUCMod1(z=-3.606，P=0.0003)、AUCMod3高于AUCMod1和AUCMod2(z=-4.349，P<0.0001；z=2.106P=0.0352)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 三種診斷模式ROC相關(guān)指標(biāo)

圖1 ROC受試者曲線

2.4 DWI聯(lián)合Gd-BOPTA-MRI增強(qiáng)模式診斷SHCC與非SHCC的信號強(qiáng)度對比分析

DWI和Gd-BOPTA-MRI增強(qiáng)信號強(qiáng)度對比見表4和圖2，SHCC組和非SHCC組病灶的信號強(qiáng)度各有特點(diǎn)。

圖2 患者，女性，62歲，肝S2段SHCC，病灶直徑約1.0 cm。圖①-③：分別為平掃T2脂肪抑制序列、T1脂肪抑制序列和DWI，病灶在T2脂肪抑制序列和DWI呈稍高信號，邊緣模糊不清(白色箭頭)；圖④-⑦：分別為多期增強(qiáng)掃描動脈早期、動脈晚期、門靜脈期和延遲期，病灶在動脈早期(圖④)可見輕度強(qiáng)化邊緣模糊不清(白色箭頭)，延遲期(圖7)似見呈稍低信號(白色箭頭)，未見明顯包膜，其他期相顯示不清；圖⑧：肝膽特異期，病灶未見對比劑攝取，呈明顯低信號。

表4 77枚病灶信號分析(n)

3 討論

肝硬化背景下的HCC大多數(shù)是經(jīng)過肝硬化結(jié)節(jié)到異型增生結(jié)節(jié)再到肝細(xì)胞癌的逐步進(jìn)展，即肝硬化結(jié)節(jié)、低度異型增生結(jié)節(jié)(LGDN)、高度異型增生結(jié)節(jié)(HGDN)、早期HCC到進(jìn)展期HCC[7-9]。在國內(nèi)文獻(xiàn)中將1-3 cm的HCC定義為SHCC，其中包括直徑為1.0-1.5 cm的早期HCC，也被稱為“模糊癌”，邊界不清，無包膜，它是進(jìn)展期HCC最初的形成階段，與人體其他部位“原位癌”或者“微浸潤癌”類似，不會破壞正常肝臟組織，但如果逐漸生長，就會取代正常肝組織或者破壞周圍鄰近門管區(qū)和中央靜脈[10-12]，最終會轉(zhuǎn)變成進(jìn)展期HCC。肝硬化背景下的患者還會在“硬化”的肝臟上發(fā)生除HCC以外的其他病變，如RN、DN、FNH及PLA等，這些非惡性腫瘤在其較小時，強(qiáng)化方式大部分不典型，常常難與SHCC相鑒別。MRI多期增強(qiáng)對比增強(qiáng)超聲(CEUS)和多排螺旋CT(MDCT)增強(qiáng)診斷肝臟結(jié)節(jié)更具有優(yōu)勢，其靈敏度、特異度均優(yōu)于后兩者，但SHCC的不典型強(qiáng)化和肝硬化背景下的一些結(jié)節(jié)在常規(guī)MRI的影像表現(xiàn)往往會有“重疊”現(xiàn)象，即使擁有典型征象，放射科醫(yī)生也會特別謹(jǐn)慎，偶爾不會輕易明確診斷。Gd-BOPTA這種新型對比劑的出現(xiàn)有可能解決這一難題，但其效能目前仍缺乏科學(xué)評估，作為目前臨床應(yīng)用于人體最大消化腺肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的磁共振T1加權(quán)陽性雙相對比劑，2017年《磁共振成像對比劑釓貝葡胺肝臟應(yīng)用專家共識》中給予其較高評價，稱其具有肝細(xì)胞特異性攝取和非特異性細(xì)胞外間隙分布的特點(diǎn)[13-15]，既可以呈現(xiàn)常規(guī)磁共振多期動態(tài)增強(qiáng)影像，也可以在患者肝功能正常的情況下40-120 min后延遲掃描(本研究58例患者均在60-90 min后延遲掃描)，使肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化到最大限度，此時膽道內(nèi)因?qū)Ρ葎┡判挂部娠@影，此期相稱為肝膽特異期。

本研究中大部分SHCC多期增強(qiáng)強(qiáng)化方式呈“快進(jìn)快出”，而其他結(jié)節(jié)靜脈期和延遲期多表現(xiàn)為等或稍高信號或動脈期無明顯強(qiáng)化，因此可以看出常規(guī)MRI多期增強(qiáng)在鑒別SHCC和其他結(jié)節(jié)上是有一定作用的，但另外一些較小的早期HCC，增強(qiáng)掃描動脈期多可見異常強(qiáng)化，而門靜脈期及延遲期多數(shù)無明顯廓清，因此需要肝膽特異期來鑒別。RN、DN或其他含有正常肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞和肝小管結(jié)構(gòu)的結(jié)節(jié)，肝膽特異期大多數(shù)呈等或高信號，SHCC由于缺失正常肝細(xì)胞而不攝取對比劑呈低信號，形成明顯差異，加入肝膽特異期的Mod3ROC曲線下面積大于其他兩種方式。本文中有7.14%(2/28)SHCC肝膽特異期呈等信號，可能因病灶較小，其內(nèi)殘存正常肝細(xì)胞，這與國外一些報道[16-18]5%-10%的HCC在肝膽特異期呈等或高信號一致。國內(nèi)王萍等[19]學(xué)者提出的高分化HCC雖然是惡性腫瘤，但其腫瘤內(nèi)部可能存在著正常肝細(xì)胞功能，因此可以少量的攝取對比劑，進(jìn)而表現(xiàn)為等或高信號；Tsuboyama 等[20]學(xué)者則認(rèn)為與肝細(xì)胞膜上不同類型的基因表達(dá)情況有關(guān)，另外一些歐美學(xué)者認(rèn)為這種情況與不同地域人群有關(guān)，但本研究因受樣本局限，未能發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象。本研究中3枚PLA(含有正常肝細(xì)胞)和1枚FNH(極少數(shù)出現(xiàn))在肝膽特異期呈低信號，1枚HGDN(正常肝細(xì)胞不足50%)肝膽特異期呈稍低信號，與專家共識一致。

在磁共振影像學(xué)檢查中，DWI被很廣泛的應(yīng)用于全身各個系統(tǒng)，以腹部實(shí)質(zhì)性臟器最佳，能夠反映組織和病變內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動和受限程度。由于腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，導(dǎo)致水分子自由擴(kuò)散程度不同，一般惡性腫瘤內(nèi)細(xì)胞排列相對密集，水分子擴(kuò)散受限較明顯，DWI呈高信號，ADC值減低；而良性病變內(nèi)水分子運(yùn)動相對自由，這一特點(diǎn)可以有效的鑒別良惡性病灶[21-22]，因此DWI可以彌補(bǔ)MRI增強(qiáng)檢查中不能顯示的乏血供腫瘤。雖然DWI能夠很好的鑒別良惡性病變，但有時信噪和受患者呼吸影響，也會降低其靈敏度。而在一些報道中發(fā)現(xiàn)肝膽特異期中惡性病灶低信號表現(xiàn)的特異度一般[23]，因此將Gd-BOPTA MR增強(qiáng)聯(lián)合DWI可以互補(bǔ)二者不足，提高對疾病的診斷效能。在本研究中，加入了DWI的Mod2診斷SHCC的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確度分別為92.9%、88.7%、78.8%、96.5%和90%，其中特異度和準(zhǔn)確度與國內(nèi)報道一致[24-25]，但靈敏度高于部分報道，筆者分析這可能與B值的選擇或者樣本量較少有關(guān)系。

綜上所述，在肝硬化背景下，Gd-BOPTA MRI增強(qiáng)可以較好地鑒別肝硬化背景下SHCC和其他結(jié)節(jié)，肝膽特異期對SHCC有著較高的診斷效能，在此基礎(chǔ)上結(jié)合DWI可以更好、更準(zhǔn)確的對其進(jìn)行診斷。本研究為SHCC的診斷及臨床診療決策提供有價值的影像學(xué)信息，但對于早期HCC與HGDN專家共識“難以鑒別”，需要后續(xù)通過隨訪結(jié)節(jié)的大小、T2WI及DWI信號特點(diǎn)、假包膜、增強(qiáng)掃描結(jié)節(jié)動脈供血和肝膽特異期低信號等情況來判斷腫瘤是否進(jìn)展[25]。