王纖易 張軍峰

南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院·整合醫(yī)學(xué)學(xué)院，江蘇南京 210033

我國是糖尿病患病率增長最快的國家之一。據(jù)調(diào)查顯示，目前中國成人糖尿病的患病率達12.8%，而糖尿病前期人群更是高達35.2%[1]。因此，不僅社會對糖尿病的關(guān)注度越來越高，在科研領(lǐng)域糖尿病的研究也已成為熱點。本文回顧性分析了2010—2019年國家自然基金科學(xué)委員會（National Nature Science Foundation of China，NSFC）對糖尿病領(lǐng)域相關(guān)研究的資助情況，通過對糖尿病及其分類的研究方向、研究領(lǐng)域和研究熱點等獲得NSFC項目資助的數(shù)量、分布情況及發(fā)展趨勢進行綜合分析。期望本研究能夠為更好地把握我國糖尿病領(lǐng)域相關(guān)研究方向提供參考依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 方法

1.1 資助項目篩選和數(shù)據(jù)提取

登錄NSFC官方網(wǎng)站（http：//www.nsfc.gov.cn）檢索范圍為項目名稱、關(guān)鍵詞或摘要中包括“糖尿病”的文章，查詢2010—2019年的糖尿病領(lǐng)域的資助情況，逐年記錄其項目標題、所屬學(xué)部、項目類型、項目編號、資助金額、項目負責(zé)人、所屬單位、批準年份等信息。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0和GraphPad Prism 6統(tǒng)計學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析并繪圖。

2 結(jié)果

2.1 資助項目類型分布

經(jīng)篩選，近十年糖尿病領(lǐng)域相關(guān)研究共收集到3127條受資助項目，總資助金額137 737.62萬元，涵蓋了所有項目類型，其受資助的項目類型、資助項目數(shù)、資助金額及資助金額占比見表1。

表1 2010—2019年NSFC資助糖尿病項目類型統(tǒng)計

2.2 資助項目所屬學(xué)部分布

NSFC針對糖尿病領(lǐng)域相關(guān)項目的資助涵蓋所有學(xué)部，受資助項目數(shù)和資金主要集中在【H】醫(yī)學(xué)科學(xué)部和【C】生命科學(xué)部，分別占總資助項目的90.21%（2821項/3127項）和5.47%（171項/3127項），分別占總資助金額的87.99%（121 189.62萬元/137 737.62萬元）和5.91%（8134.00萬元/137 737.62萬元），其次為【C】生命科學(xué)部。

2.3 資助項目依托單位分布

2010—2019年，共293家依托單位接受了NSFC對糖尿病領(lǐng)域的資助。其中，高等院校194家，受資助項目2787項，金額122 718.5萬元；研究所52家，受資助項目131項，金額6457.6萬元；醫(yī)院47家，受資助項目209項，金額8561.5萬元。受資助項目數(shù)、金額的前5位均來自高等院校，包括上海交通大學(xué)、華中科技大學(xué)、山東大學(xué)、中山大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)。

2.4 資助項目數(shù)和資助經(jīng)費的總體趨勢

2010—2019年的前七年總資助項目數(shù)、面上項目數(shù)、青年科學(xué)基金項目數(shù)均逐步上升，近三年（2017—2019年）相對穩(wěn)定，見圖1。2010—2019年NSFC針對糖尿病相關(guān)研究共資助了16項重點項目。

圖1 2010—2019年NSFC對糖尿病資助的總體趨勢

2.5 資助項目的熱點分布

2.5.1 關(guān)鍵詞分布情況 NSFC資助糖尿病疾病的研究數(shù)量分布與各類糖尿病的發(fā)病率具有一致性，高度集中在發(fā)病率最高的2型糖尿病和妊娠期糖尿病，近十年分別有506項（16.18%）和98項（3.13%）有關(guān)研究。2010—2019年的糖尿病并發(fā)癥的研究中，資助數(shù)量居前列的是糖尿病腎病、糖尿病心肌病和糖尿病視網(wǎng)膜病，分別有615項（19.67%）、335項（10.71%）和254（8.12%）項。經(jīng)統(tǒng)計，在2010—2019年，信號通路、microRNA（miRNA）、線粒體、自噬和干細胞等為熱點關(guān)鍵詞，這些研究項目數(shù)均大于100項，前十大關(guān)鍵詞熱點見表2。

表2 2010—2019年NSFC資助糖尿病熱點關(guān)鍵詞統(tǒng)計

2.5.2 信號通路 與信號通路相關(guān)的研究共計638項，資助金額25 101.1萬元，位居前列的信號通路分別 為mTOR、AKT、AMPK、Nrf2、SIRT1、NF-κB、Wnt、AGE/RAGE、TGF-β和STAT。

2.5.3 microRNA 僅次于信號通路的熱點是microRNA，相關(guān)項目共有259項（8.28%），資助項目數(shù)波動上升，從2010年的4項，增長到2019年的49項。在近年來的所有項有關(guān)miRNA的研究中，有53項研究與信號通路有關(guān)。此外，與microRNA同屬于非編碼RNA的長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和環(huán)狀RNA（circular RNA， circRNA）的有關(guān)研究分別有79項和22項，也呈逐年升高的趨勢，其中有關(guān)circRNA的項目有12項與miRNA聯(lián)合研究，見圖2。

圖2 2010—2019年NSFC對糖尿病領(lǐng)域有關(guān)非編碼RNA的資助

2.5.4 自噬、凋亡和腸道菌群 與自噬相關(guān)的項目自2012年出現(xiàn)，以2016、2017年為最多，分別為31項與37項，至2019年共計有162項獲NSFC的資助，其中47項與線粒體自噬有關(guān)。近十年共計75項研究與凋亡相關(guān)，總體趨勢由一開始的逐年上漲變?yōu)楹笃诘闹鸩綔p少。有關(guān)腸道菌群的研究項目自2010、2011年的空白，從無到有，后期井噴式地增長到2019年的25項，共計73項，有22項落腳于2型糖尿病，見圖3。

圖3 2010—2019年自噬、凋亡和腸道菌群相關(guān)項目資助情況

3 討論

3.1 糖尿病研究總體分布

隨著生活水平的提高和生活方式的轉(zhuǎn)變，糖尿病在全球范圍內(nèi)的患病率和發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為了一種常見病、多發(fā)病。糖尿病分為四類，分別是1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病，其中以2型糖尿病和妊娠期糖尿病發(fā)病率為最高[2]，NSFC的資助也主要集中于此兩類。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，糖尿病是目前已知并發(fā)癥較多的一種疾病，高達100多種，又以慢性并發(fā)癥中的糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病視網(wǎng)膜病等發(fā)病率為最高[3]。NSFC資助的糖尿病并發(fā)癥類型也與其發(fā)病率高度契合，說明科研工作和NSFC的資助導(dǎo)向常是以防治常見病、多發(fā)病和慢性病為主的，積極致力于解決社會現(xiàn)實問題，促進民生的改善和社會的發(fā)展。

3.2 機制研究

作為所有研究的基石，機制研究是NSFC所資助的項目中必不可少的部分。信號通路、非編碼RNA、細胞死亡和腸道菌群研究是目前各類研究的熱門，也體現(xiàn)在糖尿病領(lǐng)域。

3.2.1 信號通路 信號通路是指能將細胞外的分子信號經(jīng)細胞膜傳入細胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)通路，細胞外的分子信號包括激素、生長因子、細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)以及其他小分子化合物等，這一概念最早于1980年被MRodbell提出，沿用至今[4]。在近十年的糖尿病有關(guān)研究中，信號通路高居熱點研究關(guān)鍵詞榜首。其中涉及最多的信號通路依次是mTOR、AKT、AMPK、Nrf2和SIRT1等。mTOR是一種絲/蘇氨酸激酶，由mTORC1和mTORC2兩種復(fù)合體構(gòu)成，與糖尿病有關(guān)的研究多著眼于mTORC1。mTOR信號通路接受多種細胞信號的調(diào)控，如生長因子、營養(yǎng)、能量等，可以對細胞的生長、增殖、代謝進行調(diào)節(jié)。另外，胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的先決條件和中心環(huán)節(jié)，它的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也可以通過mTOR信號通路實現(xiàn)，因此mTOR信號通路可以通過改善胰島素敏感性、抑制β細胞凋亡等作用于2型糖尿病或糖尿病并發(fā)癥[5]。

AMPK也是一個參與多種信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵蛋白[6]，可部分恢復(fù)糖尿病患者部分組織的正常功能[7]。同時，AMPK信號通路與mTOR、NF-κB等信號通路均有部分交互作用，如在營養(yǎng)不足時，AMPK就是通過抑制mTORC1通路實現(xiàn)作為抑制細胞生長的代謝檢查點[8]。有許多項目聯(lián)合AMPK、mTOR信號通路或AMPK、NF-κB信號通路二者進行研究，為后續(xù)有關(guān)信號通路與糖尿病的研究提供了新的思路。

研究數(shù)量同樣在30項以上的還有Nrf2、NF-κB和Wnt信號通路，這些信號通路均較為經(jīng)典，主要參與內(nèi)皮細胞功能障礙、氧化應(yīng)激以及胰島素抵抗進而影響糖尿病。當然除了研究數(shù)量較多的信號通路之外，還有許多新型的信號通路如蛋白激酶Hippo信號通路、FOXO信號通路等近年來也用于闡明糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制和尋找有效干預(yù)靶點。

3.2.2 非編碼RNA 非編碼RNA是指不參與蛋白質(zhì)編碼的RNA，主要有microRNA、lncRNA和circRNA等，通常直接在RNA水平上行使生物學(xué)功能，而不翻譯為蛋白質(zhì)[9]。這些RNA與糖尿病也有很深的淵源。其中研究得最多的是miRNA，它以其獨特的結(jié)構(gòu)特性與信使RNA（mRNA）的3’UTR端結(jié)合，抑制靶目標的轉(zhuǎn)錄或直接將其降解，參與生命活動的各個方面，如細胞增殖、分化、凋亡及器官形成、發(fā)育等。研究表明miRNA的功能涉及胰島功能缺陷和糖脂代謝，可直接參與糖尿病的基本病理生理過程[10]。近十年來miRNA的研究長期處于熱點位置。其中，聯(lián)合miRNA和信號通路多數(shù)為探討miRNA所致下游信號通路的變化對疾病的影響，深入挖掘其作用機制，為糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的防治提供新線索和潛在的干預(yù)靶標[11]。

circRNA是近幾年非編碼RNA的新晉研究熱門，多與miRNA聯(lián)合研究。這是由于circRNA廣泛地參與細胞RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響了細胞代謝和細胞周期，從而在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色，有望成為多種疾病新型的早期診斷標志物及潛在治療靶點[12]。除此之外，circRNA的表達變化也會在一定程度上影響到miRNA的螯合能力，進一步改變miRNA基因靶點，達到調(diào)控基因表達的目的[13]。

總體而言，隨著越來越多的新型非編碼RNA的發(fā)現(xiàn)，有關(guān)非編碼RNA與糖尿病的研究還處于持續(xù)上升的階段，其作用機制尚未明確，目前也只能窺得冰山一角，仍有較大探索空間。

3.2.3 細胞死亡 細胞死亡是指生命現(xiàn)象不可逆地停止，可分為包括自噬、凋亡的程序性死亡和包括細胞壞死的非程序性死亡。在糖尿病的發(fā)病、進展及治療過程中，細胞的死亡難免存在。

自噬是一個通過吞噬自身細胞質(zhì)蛋白或細胞器來實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新的過程。在炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及線粒體功能障礙等過程中，自噬現(xiàn)象均有所存在，以此來影響糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[14-15]。2012年NSFC出現(xiàn)資助“鈣敏感受體通過PI3K/Akt通路調(diào)控自噬發(fā)揮對大鼠糖尿病心肌病的保護作用”等研究后，逐漸涉及對糖尿病腎病、糖尿病心肌病等糖尿病并發(fā)癥的機制研究，至2016年、2017年為最多，這與2016年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的獲得者大隅良典“在細胞自噬機制方面的發(fā)現(xiàn)”的研究方向不謀而合，可見科研也是一個不斷追蹤研究熱點的過程[16]。

除自噬之外，還有些數(shù)目較少、較為新穎的與細胞死亡有關(guān)的研究。如近十年來有4個研究項目是壞死性凋亡。壞死性凋亡即程序性壞死，較為罕見，為脊椎動物所特有。受體相互作用蛋白3（RIP3）是其下游的重要調(diào)節(jié)因子，往往在細胞凋亡失效時或是神經(jīng)退行性疾病中出現(xiàn)，也可以作為糖尿病腎病治療的切入點。同時，脂聯(lián)素有通過抑制RIP1/RIP3表達保護腎臟的可能性[17]。2018、2019年新出現(xiàn)3項鐵死亡的有關(guān)研究，即通過鐵依賴的磷脂過氧化過程引發(fā)細胞膜的破損誘導(dǎo)細胞死亡。研究表明，耐藥細胞對鐵死亡更為敏感，這提示我們，鐵死亡有可能成為潛在藥物靶點[18]?？傊?，進行科研的落腳點不僅可以放在大眾矚目的熱點之上，也可以另辟蹊徑，為研究提供新的思路。

3.2.4 腸道菌群研究 近年來，隨著人們對于飲食起居的關(guān)注度日漸提升，有關(guān)糖尿病的研究也產(chǎn)生了新的思路，即可以通過飲食管理實現(xiàn)糖尿病的長期無病管理，于是國內(nèi)外學(xué)者的目光便聚集在了龐雜的腸道菌群上。腸道菌群是組成人體菌群的重要部分，膳食、藥物、手術(shù)等多種因素都有可能對其產(chǎn)生影響，一旦人體內(nèi)菌群失調(diào)，內(nèi)環(huán)境便會發(fā)生紊亂，各項功能也隨之發(fā)生變化，從而致使機體發(fā)生各種急慢性疾病[19]。腸道菌群屬于新興的研究熱點，主要研究落腳點為與2型糖尿病有關(guān)的藥物、宏基因組測序、信號通路、代謝組學(xué)等。與此同時，有關(guān)腸道菌群的研究往往還會涉及許多糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病腎病、糖尿病胃腸并發(fā)癥、糖尿病腦病、認知功能障礙、糖尿病血管病變[20]。

4 展望

因本研究僅收集了近十年NSFC資助的有關(guān)糖尿病研究的基本信息，無法逐篇閱讀其具體的研究內(nèi)容，分析統(tǒng)計難免有不周之處，但就目前所得的數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)我國糖尿病有關(guān)的研究數(shù)目越來越多、范圍越來越廣、深度越來越深，不僅局限于其本身的發(fā)病機制研究，還涵蓋糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防、治療。糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥還有許多嶄新的未知領(lǐng)域值得更多學(xué)者進行發(fā)掘研究，有廣闊的發(fā)展前景。希望本研究結(jié)果能為我國糖尿病領(lǐng)域相關(guān)研究提供科學(xué)研究依據(jù)以及方向參考。