洪衛(wèi)蘭 陳桂強 王 持 程小榮 劉銳鋒▲

1.廣東省中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東中山 528403；2.美商奧施 （北京）科技有限公司，北京 100010

國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定：醫(yī)院藥房在配方銷售過程中，藥品需要拆開包裝出售，如已拆開的包裝并不能完整反映藥品的名稱、規(guī)格、用法、用量和有效期等全部內(nèi)容稱之為拆零藥品[1]。藥品拆零可以減少藥品的浪費，降低藥費支出，方便患者用藥等[2]。中山市人民醫(yī)院（我院）是一家綜合型三甲醫(yī)院，日均門診量7000左右。醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，簡稱HIS系統(tǒng)）每天會接收大量的雜亂無章的門診處方數(shù)據(jù)，如何利用這些數(shù)據(jù)，從中得到一些規(guī)則，從而提高門診藥房的藥品調(diào)配效率和準確度，值得思考。關(guān)聯(lián)規(guī)則最早用于商場購物籃分析問題，可用于尋找事項之間的聯(lián)系規(guī)律，是一種主要數(shù)據(jù)挖掘的方法[3]。目前我院門診藥房口服拆零藥品位置的擺放主要是按藥理系統(tǒng)來分，使用頻率高的擺放近一點，頻率低的擺放遠一點，憑經(jīng)驗設(shè)定的擺放位置，并無任何數(shù)據(jù)支持，本研究是第一次運用關(guān)聯(lián)規(guī)則的方法挖掘門診藥房口服拆零藥品之間的關(guān)聯(lián)度，優(yōu)化拆零藥品的擺放位置，以期提高拆零藥品的調(diào)配效率和準確度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

數(shù)據(jù)來源于我院HIS系統(tǒng)，提取六樓門診藥房6號窗2019年11月1日至11月30日的處方數(shù)據(jù)，對其進行分析，包括患者ID，藥品的編碼，藥品的名稱、規(guī)格和數(shù)量。出于保護患者隱私，不提取患者的名字及年齡，只提取患者ID號。

1.2 方法

關(guān)聯(lián)規(guī)則是一種無人監(jiān)督的機器學(xué)習(xí)方法，可以用來發(fā)現(xiàn)規(guī)則，特別適用于中醫(yī)藥的挖掘。Apriori算法[4]是關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘領(lǐng)域最經(jīng)典的廣度優(yōu)先算法，也是目前挖掘布爾關(guān)聯(lián)規(guī)則頻繁項集最具影響力的算法，其運算的核心是基于兩級頻率集思想的遞歸方法。在分類方面，該關(guān)聯(lián)規(guī)則屬于單維布爾關(guān)聯(lián)規(guī)則。Apriori算法采用逐層搜索的迭代方法，沒有復(fù)雜的理論推導(dǎo)。算法簡單明了，相對容易實現(xiàn)。

首先手動清洗原始處方，剔除只有一種藥物的處方，然后對處方數(shù)據(jù)進行預(yù)處理。將拆零藥物的數(shù)據(jù)輸入到Excel中，生成矩陣圖。如果藥物存在，取其值為“y”；如藥物不存在，取其值為“n”，將建立的表作為數(shù)據(jù)庫，然后使用IBM SPSS Modeler 18進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[4]。設(shè)置最低支持度為5%，最小置信度為5%，最大前項值為10，對拆零藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 處方信息及預(yù)處理

總共提取出23 363條處方，其中單個藥物的處方為無效處方，予以剔除，共計剔除1564張?zhí)幏健?/p>

2.2 藥物頻次分析

共有81種口服拆零藥品進行分析，其中發(fā)藥頻次較高的前10種分別為潑尼松片、曲安西龍片、維生素C片、葉酸片、維生素B6片、地氯雷他定膠囊、甲硝唑片、酮替芬片、氟哌噻噸美利曲辛片和西咪替丁片，見表1。

表1 發(fā)藥頻次前32位的口服拆零藥品

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

根據(jù)設(shè)定的最小支持度和最小置信度，總共產(chǎn)生20條拆零藥品的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表2。拆零藥品的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1。

表2 拆零藥品的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 拆零藥品的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則的組合分析

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則的結(jié)果，得出6號窗拆零藥品出現(xiàn)頻數(shù)前30位的組合，見表3。

表3 拆零藥品組合出現(xiàn)頻數(shù)前30位的組合

2.5 依據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則優(yōu)化擺放位置

根據(jù)上述的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果和組合分析，結(jié)合國家藥品規(guī)定的儲存陳列規(guī)范,藥品名稱、包裝、形狀易混淆的拆零藥品不能相鄰擺放，冷藏藥品應(yīng)置于冷藏室，特殊管制的精神麻醉藥品應(yīng)專柜保存，并參考拆零藥品的大小、顏色等，經(jīng)過藥房管理專家的認可后，對我院門診藥房6號窗口的21種拆零藥品的擺放位置做出如下調(diào)整。見圖2。

圖2 門診藥房6號窗口服拆零藥品的位置調(diào)整

3 討論

我院門診藥房六樓6號窗口主要接收HIS系統(tǒng)皮膚科、五官科、骨科、風(fēng)濕免疫科、神經(jīng)內(nèi)科、口腔科、眼科的處方。基于6號窗口的處方數(shù)據(jù)，筆者已挖掘出其盒裝藥品的關(guān)聯(lián)規(guī)則[5]，并利用此規(guī)則進行藥房布局的優(yōu)化，本文是延續(xù)之前的工作，繼續(xù)挖掘處方數(shù)據(jù)中拆零藥品的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

3.1 特殊藥品

在本次關(guān)聯(lián)規(guī)則中，阿普唑侖片、氯硝西泮片、奧沙西泮片、唑吡坦片等二類精神藥品雖然也可以拆零使用，但是根據(jù)《第二類精神藥品管理制度》，第二類精神藥品應(yīng)專柜儲存，并建立專用賬冊，故此，本文的數(shù)據(jù)中并未納入6號窗拆零的口服第二類精神藥品。

3.2 甲氨蝶呤片與葉酸片

2018年發(fā)布的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）診療指南中，明確指出，RA診斷一經(jīng)確定，應(yīng)盡早開始治療，首選推薦甲氨蝶呤單用（1A級證據(jù)）。一般來說，大多數(shù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者可以單獨使用甲氨蝶呤或與其他改善疾病的抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合使用達到治療目標。在安全性方面，基于中國人群的研究表明，小劑量甲氨蝶呤片（≤10 mg/周）不良反應(yīng)輕微，長期耐受性良好。系統(tǒng)綜述顯示，在甲氨蝶呤治療期間補充葉酸（每周5 mg）可以減少不良反應(yīng)，如胃腸道不適和肝功能損害[6]。因此，在風(fēng)濕類拆零藥品中，甲氨蝶呤片與葉酸是出現(xiàn)頻率最高、關(guān)聯(lián)規(guī)則較大的組合，應(yīng)就近放置。

3.3 潑尼松片

從表1和表2可以看出，風(fēng)濕科處方分配在6號窗口，潑尼松等糖皮質(zhì)激素的使用頻率和相關(guān)性較高。糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎和免疫抑制作用，1948年首次用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。系統(tǒng)綜述顯示，在中、高度活性RA患者中，常規(guī)抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合低劑量（強的松10 mg/d或其他等效藥物）糖皮質(zhì)激素可迅速控制癥狀[6]。在2020年新發(fā)布的《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）診療指南》中，推薦激素作為治療SLE的基礎(chǔ)藥物，在SLE的治療中起著至關(guān)重要的作用。激素是SLE誘導(dǎo)緩解最常用的藥物，在國內(nèi)外指南中均有推薦。激素治療應(yīng)根據(jù)疾病活動、受影響器官和嚴重程度進行個體化，應(yīng)使用疾病控制所需的最低劑量（1B級證據(jù)）[7]。多項研究表明，潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤或來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎比單用甲氨蝶呤或來氟米特更有效[8-9]。

3.4 抗組胺藥

2014年《中國蕁麻疹診療指南》[10]推薦第二代低鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥作為蕁麻疹一線治療的首選，經(jīng)有效治療后可逐步減少劑量。二線治療可選擇與第一代抗組胺藥聯(lián)合用藥。如果常規(guī)劑量服用1～2周后仍不能有效控制癥狀，可聯(lián)合使用，睡前服用可減少不良反應(yīng)。也可與第二代抗組胺藥合用，結(jié)構(gòu)相同的藥物(如氯雷他定與地氯雷他定合用)可提高抗炎效果。因此，在治療皮膚性蕁麻疹時，第一代抗組胺酮替芬常與第二代抗組胺地氯雷他定聯(lián)合使用。從本文的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖(圖1）和關(guān)聯(lián)規(guī)則組合分析（表3）可以看出，酮替芬片+地氯雷他定膠囊和賽庚啶片+地氯雷他定膠囊使用頻率高，相關(guān)性高。

《變應(yīng)性鼻炎及其對哮喘的影響（ARIA）指南》（2010版）[11]指出，H1抗組胺藥物一直被認為是治療變應(yīng)性鼻炎（AR）的常用藥物，并且強力推薦無嗜睡作用且不與肝臟CYP450系統(tǒng)發(fā)生反應(yīng)的新一代H1抗組胺藥用于AR。地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，吸收良好，半衰期長，副作用小，食物對其吸收無影響，地氯雷他定對CYP3A4、CYP2D6等酶無抑制作用，也不是P-糖蛋白（P-gP）的底物或抑制劑。地氯雷他定起效時間＜30 min，比現(xiàn)有的抗組胺藥見效快。地氯雷他定無中樞神經(jīng)抑制作用，對乙醇也無強化作用，也未發(fā)現(xiàn)抗膽堿作用，與氯雷他定等第二代抗組胺藥物相比，地氯雷他定不能穿過血腦屏障，沒有中樞鎮(zhèn)靜作用，與除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的大多數(shù)組織中的H1受體有很強的親和力。因此，地氯雷他定在皮膚科和耳鼻喉科出現(xiàn)的頻率和相關(guān)性較高。

3.5 抗組胺藥和曲安西龍片

在慢性濕疹的指南[12]中推薦慢性濕疹的系統(tǒng)治療可根據(jù)患者情況選擇適當抗組胺藥止癢抗炎，病因明確、短期可以祛除病因（接觸因素、藥物因素引起或自身敏感性皮炎等）的患者也可加用糖皮質(zhì)激素 ；對于嚴重水腫、泛發(fā)性皮疹、紅皮病等為迅速控制癥狀也可以短期聯(lián)合應(yīng)用，但必須慎重，以免發(fā)生全身不良反應(yīng)及病情反跳。賽庚啶、酮替芬、地氯雷他定均與曲安西龍有較高的關(guān)聯(lián)度，藥物組合：地氯雷他定膠囊+曲安西龍片、賽庚啶片+曲安西龍片、酮替芬片+曲安西龍片、酮替芬片+地氯雷他定膠囊+曲安西龍片出現(xiàn)頻次較多，在皮膚科的使用頻次和關(guān)聯(lián)度較高。

3.6 洛索洛芬鈉片和甲硝唑片

甲硝唑是一種硝基咪唑類抗生素，其結(jié)構(gòu)上的硝基，在無氧環(huán)境中被厭氧菌還原成具有細胞毒的活性產(chǎn)物，抑制了敏感菌的DNA合成，使細菌死亡而顯示抗厭氧菌作用，但不會影響口腔內(nèi)細菌的平衡，不會引起雙重感染，是目前臨床治療牙周病最有效的藥物。甲硝唑療效顯著，可幫助患者減輕牙齦紅腫，減少牙周袋，阻礙牙槽骨吸收。廣泛應(yīng)用于口腔科[13-14]。非甾體抗炎地諾前列酮藥（NSAIDs）可抑制人體內(nèi)環(huán)氧合酶（COX）活性，減少地諾前列酮的產(chǎn)生。在炎癥過程中，膜磷脂在胞質(zhì)磷脂酶A2的作用下釋放花生四烯酸（AA），該酶被環(huán)氧合酶催化生成地諾前列酮和血栓烷A2。地諾前列酮是牙槽骨吸收最強有力的刺激因子，既可刺激破骨細胞引起破骨性骨吸收，破壞牙周組織；還可提高緩激肽和組胺水平，引起疼痛的感覺。非甾體抗炎藥通過抑制地諾前列酮發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，可用于緩解牙周治療后患者的疼痛和不適[15]。非甾體抗炎藥在牙周炎治療中的鎮(zhèn)痛作用已得到廣泛認可。牙周機械治療和外科治療均可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果。在我院口腔科，洛索洛芬鈉片和甲硝唑片經(jīng)常聯(lián)合治療牙周病，有高度的關(guān)聯(lián)性。

3.7 位置優(yōu)化

基于表1、2、3和圖1的結(jié)果，將6號窗口服拆零藥品的位置進行了相應(yīng)的調(diào)整（圖2）。將甲氨喋呤片+潑尼松+葉酸片放在最中間，調(diào)配藥師最易取得的位置，甲氨喋呤片和葉酸片均是黃色片型，易混淆，故將另一個關(guān)聯(lián)度高，頻次大的白色的潑尼松片放在兩者之間。地氯雷他定膠囊和曲安西龍片均是鋁箔獨立包裝的，故將兩者放在一起，賽庚啶片和酮替芬片也擺放在相近的位置。維生素B1、B6和維生素C片，維生素B2片和復(fù)合維生素片片型外觀較相似，在位置上應(yīng)予分開。洛索洛芬鈉片、克林霉素分散片、環(huán)孢素軟膠囊和甲潑尼龍片分別放在有鋁箔獨立包裝的那一層。螺內(nèi)酯片和呋塞米片由于片型的顏色和大小相近，不易區(qū)分，故予分開擺放。

總結(jié)，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析方法，可以得出我院6號窗口服拆零藥品之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則和他們的組合以及發(fā)藥頻次，根據(jù)這些數(shù)據(jù)對其進行調(diào)整，得到藥房管理專家的認可。應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法可發(fā)現(xiàn)大量潛在的規(guī)則，利用這些規(guī)則可優(yōu)化拆零藥品的擺放，將有助提高調(diào)配效率，降低調(diào)配差錯。

由于我院門診人數(shù)較多，為避免患者過度聚集，分成了二樓藥房、四樓藥房、六樓自動化藥房三個?？扑幏?，本文只隨機提取了6號窗口1個月內(nèi)口服拆零藥品的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來源不夠全面，希望將來能對全院的口服拆零藥品進行分析，得到更全面的關(guān)聯(lián)規(guī)則。