吳俁 張昕

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610041)

急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是髓系造血干組細胞惡性疾病，多數(shù)患者病情危重，預(yù)后差。近年來AML的治療手段發(fā)展迅速，但不同患者的細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強，需實施個體化治療。為達到這一目標(biāo)，在AML精準(zhǔn)治療背景下，對患者的治療必須醫(yī)患共同決策。本文就AML治療進展，在精準(zhǔn)治療時代背景下醫(yī)患如何共同決策進行解析與評述，以供臨床借鑒。

1 AML治療進展

目前復(fù)發(fā)、耐藥及移植相關(guān)死亡仍然是AML治療面臨的主要問題。因此,迫切需要尋找新的治療以改善AML患者的預(yù)后。從傳統(tǒng)“3+7”標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案開始，到現(xiàn)在AML的治療已經(jīng)發(fā)生了很大變化，包括靶向治療、免疫治療、造血干細胞移植等多種治療手段。AML指南隨著高質(zhì)量臨床研究的涌現(xiàn)而更新加快，且主張對AML采用分層治療的精準(zhǔn)治療模式[1]?；?、靶向治療、免疫治療、造血干細胞移植各有利弊，需將其有機地整合在一起，以達到滿意的療效。

1.1 傳統(tǒng)化療 20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)了阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物治療AML的活性，后續(xù)一系列臨床前及臨床研究，評估了阿糖胞苷與蒽環(huán)類藥物在不同劑量和用藥時間的聯(lián)合使用，這些研究確定了“3+7”方案作為AML標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]?！?+7”指的是使用3天的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合輸注7天阿糖胞苷。而大劑量阿糖胞苷成為AML鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1,3]。對于AML患者來說，最佳的一線治療是不斷發(fā)展的，傳統(tǒng)化療方案在個體化治療方面欠缺。同時，為了更好地改善患者完全緩解率(CR)、總體生存時間(OS)、無進展生存時間(PFS)、無復(fù)發(fā)生存率(RFS)等，很多隨機對照試驗研究在“3+7”基礎(chǔ)上進行了更多嘗試，如探索蒽環(huán)類藥物的選擇和最佳用量；應(yīng)用大劑量阿糖胞苷替代標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷，前者提高了試驗組患者的CR、OS、RFS等指標(biāo)[4]；劑型的優(yōu)化，如Cpx-351是一種按5∶1固定藥物比例混合阿糖胞苷和柔紅霉素的納米級脂質(zhì)體[5]，在進行了Cpx-351與“3+7”的隨機對照試驗后證明前者抗腫瘤作用優(yōu)于傳統(tǒng)給藥方式[6-7]，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Cpx-351作為繼發(fā)性急性髓細胞白血病的一線治療[8]；在阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合腺苷核苷類似物(氟達拉濱、氯法拉濱、克拉曲濱)的FLAG-IDA /FAI、CIA、CLIA方案[9]；對于需低強度化療的患者，常采用去甲基化藥物地西他濱或地西他濱聯(lián)合小劑量化療[10-11]；口服阿扎胞苷(CC-486)維持治療[12]等。

1.2 靶向治療 傳統(tǒng)化療方案不能很好地針對細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)水平所揭示的AML異質(zhì)性。近10年對AML的研究主要集中在尋找與預(yù)后相關(guān)、可靶向的分子學(xué)異常，以進行分子水平分類。通過靶向患者分子學(xué)異常，以達到更好的療效，目前所知的這些靶向藥物有的已經(jīng)運用于臨床，有的正處于臨床前研究階段。①對于FLT3突變的AML患者(FLT3-ITD 或/和 FLT3-TKD突變)，F(xiàn)LT3抑制劑的臨床試驗不斷開展。包括標(biāo)準(zhǔn)化療是否聯(lián)合FLT3突變的臨床療效對比，結(jié)果顯示聯(lián)合FLT3抑制劑提高了患者的CR及生存率[13]；評估強化化療聯(lián)合新一代FLT3抑制劑的臨床療效；歐洲及美國的臨床試驗對比新老FLT3抑制劑的治療療效(3+7+吉瑞替尼gilteritinib vs 3+7+米哚妥林Midostaurin)(HOVON 156ML,NCT04027309,NCT03836209)；“3 + 7”+奎扎替尼quizartinib的三期臨床試驗正在進行(NCT02668653)；加入索拉非尼作為FLT3突變患者allo-HSCT后的維持治療，在無復(fù)發(fā)生存期獲益[11,15]。②伴IDH1/2突變的AML患者，英國1項一期、多中心的臨床試驗表明“3+7”方案基礎(chǔ)上聯(lián)合艾伏尼布(Ivosidenib,選擇性IDH1抑制劑)或恩西地平(Enasidenib,選擇性IDH2抑制劑)的強化化療提高患者的總體反應(yīng)率(OS)和預(yù)估一年生存率[16]。③TP53突變的AML與老年、治療相關(guān)疾病、復(fù)雜細胞遺傳學(xué)和極差的預(yù)后相關(guān)[17-21]，新型試劑Eprenetapopt(APR-246)可誘導(dǎo)P53突變的腫瘤細胞凋亡[22]。在法國和美國的研究中，阿扎胞苷聯(lián)合APR-246可提高TP53突變AML患者的完全緩解率[23-24]。④維奈托克venetoclax為Bcl-2抑制劑，其聯(lián)合FLAG/IDA方案OS為93%，達到CR患者中微小殘留病 (minimal residual disease,MRD)陰性率提高[25-26]；對于老年患者，或不能耐受強化化療的年輕患者，維奈托克也參與低強度的治療方案并使患者獲益，如維奈托克+地西他濱[27-28]，維奈托克+小劑量阿糖胞苷[29-32]、阿扎胞苷+維奈托克[33]。⑤Hedgehog(Hh)信號通路在AML的發(fā)病、持續(xù)和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[34]，格拉吉布(glasdegib)是靶向Hh信號通路組成成分SMO的抑制劑。一項2期臨床試驗將其與小劑量阿糖胞苷化療藥聯(lián)用，較單獨使用阿糖胞苷明顯延長了生存率[35]，這使得FDA批準(zhǔn)了格拉吉布用于治療初診老年AML或不能耐受強化化療的AML患者[36]。

1.3 免疫治療 細胞免疫治療是腫瘤治療中占據(jù)重要地位的一種治療方法，免疫治療也是AML領(lǐng)域的研究熱點，推動AML免疫治療是突破傳統(tǒng)化療瓶頸的關(guān)鍵。

1.3.1 CART 嵌合抗原受體(CAR)可特異性識別腫瘤相關(guān)抗原并結(jié)合該抗原，將CAR用于T淋巴細胞，即為CAR-T(chimeric antigen receptor T cell)，可促進T細胞特異性靶向殺傷腫瘤細胞[37-38]。目前CAR-T應(yīng)用于急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)、彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)等療效顯著[39-40]，與B-ALL、DLBCL不同，由于AML很多潛在靶標(biāo)都在正常造血干細胞中，因此CAR-T在AML中的應(yīng)用受限。目前相關(guān)研究主要針對CD33、CD123、NKG2D等[41-42]。臨床前研究目前篩選的靶標(biāo)包括CD19[43]、C型凝集素樣分子1(CLL-1)[44-46]、葉酸受體β(FRβ)[47-48]、CD44v6[49]、白細胞免疫球蛋白樣受體-B4(LILRB4)[50]、Lewis Y (LeY)[51]。從目前試驗數(shù)據(jù)來看，AML中的CAR-T應(yīng)用仍需要不斷驗證，以盡可能找尋只存在于AML細胞上的靶標(biāo)，減少造血毒性。

1.3.2 抗體-偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates,ADCS)經(jīng)典的吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin,GO)為CD33抗體與卡奇霉素結(jié)合的ADC,GO與CD33抗原結(jié)合后釋放卡奇霉素誘導(dǎo)白血病細胞DNA鏈斷裂，從而促進細胞死亡。2017年FDA重新批準(zhǔn)GO在CD33抗原陽性AML的應(yīng)用，其在核心結(jié)合因子急性髓系白血病(CBF-AML)、急性早幼粒細胞白血病(APL)治療中起重要作用[52]。GO相較單獨應(yīng)用抗體或單獨應(yīng)用抗癌藥物展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[53]。一項meta分析得出結(jié)論，在CBF-AML誘導(dǎo)鞏固化療中加入GO可將生存率從50%提高至75%[54]。

1.3.3 單克隆抗體類 ①CD47單抗：是巨噬細胞表面的檢查點，其提供的信號(“don't eat me”)使腫瘤細胞得以免疫逃逸，AML患者CD47上調(diào)是獨立不良預(yù)后因素[55-56]。Hu5F9-G4(Magrolimab)是一種結(jié)合CD47的人源化的單克隆抗體，Hu5F9-G4聯(lián)合阿扎胞苷臨床前試驗表明其可提高TP53突變AML患者的OS和CR[57]。②PD-1單抗：對于免疫檢查點抑制劑PD-1單克隆抗體，主要批準(zhǔn)應(yīng)用于淋巴瘤患者，其在AML的研究數(shù)據(jù)較少，在目前的臨床試驗中，PD-1單抗并沒有使患者獲得更好的完全緩解率且出現(xiàn)3-4級不良反應(yīng)的比例并不低(其中主要是免疫相關(guān)不良事件)[58-60]。故PD-1在AML治療中的療效有待進一步研究驗證，如何將免疫相關(guān)的風(fēng)險降至最低也值得深入探討。

1.3.4 雙特異性T細胞單鏈抗體(BiTE) BiTE為具有高效抗腫瘤效應(yīng)的雙特異性抗體，形成T細胞、BiTE及腫瘤細胞的連接體,從而刺激T細胞殺傷腫瘤細胞[61]，因此更優(yōu)化了免疫療法對腫瘤的特異靶向性[62]。目前抗CD33/CD3 BiTE AMG330研究較成熟，其余抗CD33/CD3 BiTE,如AMV564、AMG673也在臨床試驗中。新BiTE抗PR1/HLA-A2/CD3(8F4)由美國研究團隊設(shè)計問世[63]，也將為AML免疫治療添上重要的一筆。

1.3.5 過繼免疫治療 目前過繼免疫治療越發(fā)受到關(guān)注[64]，其中非抗原特異性過繼免疫療法包括NK細胞、γδT細胞和雙陰性T細胞(DNTs)細胞。AML患者行allo-HSCT后，輸注活化NK細胞介導(dǎo)了明顯的移植物抗白血病效應(yīng)，而且臨床研究表明，免疫球蛋白樣受體(killer-cell immunoglobulin-like receptors,HLA-KIR)錯配的同種異體NK細胞不會引起GVHD[64]。研究提示，NK細胞輸注治療復(fù)發(fā)難治AML患者,對CR、MRD轉(zhuǎn)陰等指標(biāo)表現(xiàn)出較好療效，且有較好的安全性[65]。目前NK細胞最佳輸注劑量和時機仍有待探索。體外試驗中γδT細胞對AML細胞具有強力的細胞毒活性[66]，且γδT細胞對于移植后免疫重建有重要意義，多個臨床試驗中接受了γδT細胞治療的AML患者獲得持續(xù)CR的數(shù)據(jù)樂觀，γδT細胞同樣不會導(dǎo)致GVHD。DNT細胞為T細胞表面只表達CD3而不表達CD4和CD8,體外實驗發(fā)現(xiàn)雙陰性T細胞(DNTs)可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用和抗白血病作用，臨床前試驗發(fā)現(xiàn)其對AML細胞產(chǎn)生強大的細胞毒性，DNT細胞用于治療異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的AML療效提升[67]，為了證明DNTs的安全性和有效性需開展更多臨床試驗。

1.4 異基因造血干細胞移植 傳統(tǒng)化療可使大部分患者獲得完全緩解(CR),但截至目前,僅有異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是可能治愈AML的唯一方式。造血干細胞移植不應(yīng)被視為一次獨立的程序，而應(yīng)被視為化療靶向治療總體策略的一部分。在第一次達到CR后，評估患者年齡、合并癥、治療前細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特點、微小殘留狀態(tài)、供體骨髓可得性，進行異基因造血干細胞移植是公認(rèn)的治療方案[68]。移植后的維持治療可減少復(fù)發(fā)率，包括FLT3抑制劑、IDH抑制劑、維奈托克、阿扎胞苷、地西他濱等。但是，隨著FDA批準(zhǔn)維奈托克、FLT3 抑制劑和IDH抑制劑在AML的應(yīng)用，第一次完全緩解后是否進行造血干細胞移植依然需要商榷。

1.5 支持治療 不論處于AML治療的任何階段，支持治療都有助于減少患者并發(fā)癥和死亡率。對于患者而言，需保持個人衛(wèi)生清潔、佩戴口罩、衛(wèi)生飲食；對于醫(yī)方而言，需為患者盡量提供清潔通風(fēng)的治療環(huán)境，預(yù)防性應(yīng)用抗細菌、真菌藥物，對癥予以集落刺激因子、成分輸血等幫助患者度過骨髓抑制時期。必要的支持治療能保證治療完整順利進行。

2 精準(zhǔn)治療時代背景下醫(yī)患共同決策(Shared decision making,SDM)

隨著AML眾多治療方案的興起，一個患者可能不只有一種治療方案，如何選擇最適合患者的個體化方案是臨床醫(yī)生需要思考的問題。根據(jù)患者治療意愿與期望、權(quán)衡利弊，幫助患者選擇最終的治療方案，無疑可以提高患者及家屬依從性及對治療的滿意度，因此期間醫(yī)患溝通格外重要?；赟DM建立個體化的溝通流程與模型(圖1)，使得醫(yī)患雙方共同參與到臨床診療過程中。SDM是由英國Strull WM等[69]提出的以患者為中心的診療模式，即患者參與診療全過程，醫(yī)生與患方充分進行信息交換與溝通，使得診療方案與患者偏好及需求真正結(jié)合起來，患者能夠充分發(fā)揮知情權(quán)及自主選擇權(quán)，從而提高患者的依從性、滿意度及治療療效。我們將SDM模式醫(yī)患溝通分成三個階段談話，每次溝通目的不同，以期實現(xiàn)有效溝通來達到目標(biāo)。

圖1 AML臨床醫(yī)患共同決策談話模型Figure 1 AML clinical doctor-patient joint decision-making conversation model

2.1 第一階段：初始談話 該階段為與患者接觸的初始階段，可能是在診間與患方的第一次當(dāng)面溝通。根據(jù)患者的血常規(guī)、初步骨髓穿刺結(jié)果，確診患者為AML,在患者及家屬對AML發(fā)生發(fā)展、治療、預(yù)后等完全不了解的情形下進行的交流。此階段的目標(biāo)主要是讓患方理解其所患疾病、治療方案，了解患者的治療預(yù)期、社會支持系統(tǒng)。

目標(biāo)1：解釋疾病，讓患者了解目前存在不同的治療方案?；挤皆诖穗A段對疾病的了解程度較淺，大多數(shù)公眾都“談白血病色變”。在該目標(biāo)指導(dǎo)下，溝通過程中需要向患方解釋什么是AML、疾病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后、治療療效如何評估、可能發(fā)生的并發(fā)癥，告知患者期間可能會因為危險分層還需要進一步完善MICM相關(guān)檢查，及現(xiàn)階段可選擇的治療方案。

目標(biāo)2:讓患者了解治療全程需要他/她及家屬的參與和配合，了解治療中的困難和常見相關(guān)并發(fā)癥。因此，主治醫(yī)師需要告訴患方，醫(yī)患雙方要共同參與來選擇治療方案，他們在其中扮演了很重要甚至是主要的角色。并且告知治療中可能會出現(xiàn)的困難，包括患者不能耐受治療強度、治療反應(yīng)不理想、有可能會更換治療方案等，以及隨著治療的進行可能會出現(xiàn)的惡心、嘔吐、發(fā)熱、水腫等癥狀。

目標(biāo)3:了解患者的偏好、顧慮及患者治療期望?；颊叩闹委熎煤皖檻]對患者治療方案的選擇有很大影響，因此交流過程中，臨床醫(yī)師需要全面了解患者關(guān)于治療的想法，包括患者被確診AML后最擔(dān)心的方面、對治療期望如何、是否能接受長期住院、是否更愿意在離家近的醫(yī)院治療；告知患者治療周期較長、治療費用可能較高，了解患者家庭經(jīng)濟情況、有無醫(yī)保、家屬是否能夠全程陪護等社會支持系統(tǒng)。

2.2 第二階段：選擇性談話 此階段醫(yī)患溝通建立在患者及家屬對AML及治療方案有一定了解的基礎(chǔ)上，且更多的檢查結(jié)果已經(jīng)回示，患者的MICM分型和危險分層已確定，需要更詳細地向患方描述每一種可選擇的治療方案，解釋利弊，確認(rèn)患方是否真正理解。

目標(biāo)1:向患者解釋其AML的MICM分型及危險分層?；颊呒毎z傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查結(jié)果回示后，向患者說明有無高危、預(yù)后不良的基因突變和染色體核型，以及在此MICM分型及危險分層下總體預(yù)后如何。

目標(biāo)2：詳細描述每一種治療方案，包括獲益和可能發(fā)生的風(fēng)險，并指出方案間不同之處。向患方說明鑒于疾病的分型，目前有“X”種治療方案可選擇，包括化療(選用何種化療方案及藥物劑量選擇)、是否在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上加用靶向藥(對于有特定分子生物學(xué)和細胞遺傳學(xué)改變的患者)、是否參加臨床試驗(對于符合相關(guān)臨床試驗納入標(biāo)準(zhǔn)的患者)等。向患者詳細描述每一種治療方案的獲益和風(fēng)險，以及預(yù)防和應(yīng)對相關(guān)并發(fā)癥的措施；若患者為老年患者或合并其他基礎(chǔ)疾病，告知哪些方案患者可能耐受性差；告知不同的選擇會對患者家庭產(chǎn)生不同的影響，各種方案所需的大致費用；并說明每種治療手段并非對每個患者都有效，產(chǎn)生的副作用及并發(fā)癥也因人而異。

目標(biāo)3:根據(jù)患者所表達的偏好和顧慮，引導(dǎo)他們考慮如何選擇。基于患者的偏好、顧慮、治療愿望，帶領(lǐng)患者對比目前的治療方案中哪一種更貼合患者的要求。

目標(biāo)4:確認(rèn)患者是否已經(jīng)理解。由于臨床醫(yī)生向患方輸出的內(nèi)容較多且專業(yè)性高，需要明確患者是否理解了雙方所討論的內(nèi)容，若患者仍有疑惑需進一步解釋。

目標(biāo)5:提供書面溝通信息。由于醫(yī)患雙方討論的內(nèi)容較多，為了方便患者和家屬回顧這次談話，以及更好地作出決定，可以將所討論內(nèi)容進行書面總結(jié)。

2.3 第三階段：決策性談話 這是決定治療方案的最終階段，引導(dǎo)患方共同作出決定。

目標(biāo)1:指導(dǎo)患者確定治療計劃?，F(xiàn)階段主治醫(yī)師對患者最看中的方面有了更好的理解，可以指導(dǎo)患者作出選擇。比如，如果患者擔(dān)心長期住院或家屬不能長期在病房陪護等，可引導(dǎo)患者考慮使用口服化療方案。

目標(biāo)2:患者作出決定或推遲決定。在深入醫(yī)患溝通后，患方若能確定治療方案，則盡快按計劃開啟治療。若患者已完全了解談話內(nèi)容，但需要再行考慮，則推遲決定，暫予以對癥治療；若患者對討論內(nèi)容仍存疑惑，則回到任一患者未理解的階段，再行討論。

通過以上三個階段的醫(yī)患溝通，制定精準(zhǔn)治療且符合患者偏好的治療計劃，患者的需求和治療期望應(yīng)成為所有決策的基礎(chǔ)，從而實現(xiàn)醫(yī)患共同決策。將SDM模式應(yīng)用到患者確診-誘導(dǎo)治療-鞏固治療-造血干細胞移植-維持治療全程每個治療節(jié)點的選擇中，以及在每一次新的有意義的檢查結(jié)果回示后幫助決定下一步治療方案。目前的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)SDM被使用時，患者更了解所患疾病并且對他們參與的治療決定滿意度更高。

3 小結(jié)

如今AML的治療進展勢不可擋，在阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的“3+7”傳統(tǒng)化療方案基礎(chǔ)上，此前對AML所概述的很多預(yù)測性藥物現(xiàn)在都成為了治療現(xiàn)實：如GO、FLT3抑制劑(米哚妥林、吉瑞替尼)、IDH抑制劑(艾伏尼布、恩西地平)、維奈托克、CPX-351、格拉吉布、口服地西他濱和口服阿扎胞苷。相信其余藥物也會很快應(yīng)用到臨床(如 奎扎替尼、APR-246、Hu5F9-G4)，除此之外還有造血干細胞移植和免疫治療也取得較大成功。隨著這些治療手段的問世和大量臨床試驗所呈現(xiàn)的積極數(shù)據(jù)，使得AML患者治療方案持續(xù)不斷更新。因此，現(xiàn)階段比以往任何時候都更需要將SDM納入臨床醫(yī)生對AML患者的日常診療中，在不同溝通階段設(shè)立不同的目標(biāo)，讓患者逐步了解疾病、針對性地規(guī)劃治療目標(biāo)、參與治療決策。其實SDM的應(yīng)用當(dāng)然不局限于AML,我們提倡臨床醫(yī)生在與患者進行診療計劃的溝通時都可以將SDM運用其中，這不僅是治療患者疾病，更是一種尊重患者治療愿望的人文文化，可以幫助提高患者治療滿意度和優(yōu)化醫(yī)患關(guān)系。