丁紫凡 顏國正 姜萍萍 姚盛健 華芳芳 周澤潤

0 引言

肛門失禁(fecal incontinence，F(xiàn)I)是指肛門括約肌喪失對直腸內(nèi)容物的蓄控能力，是排便功能紊亂的一種癥狀。據(jù)美國國家胃腸道調(diào)查顯示，18歲以上成年人中FI的發(fā)病率約為14.4%，且發(fā)病率隨年齡增長顯著增高[1]。隨著我國人口老齡化的加劇，F(xiàn)I將愈發(fā)成為嚴重的社會公共健康問題。

目前FI的治療手段主要有兩類[2]，即非手術(shù)治療和手術(shù)治療。非手術(shù)治療，主要有增加纖維膳食、服用止瀉藥、生物反饋等，此類治療方法療效不確切[3]；手術(shù)治療方法，主要有括約肌修補術(shù)、括約肌移植、電刺激和腸造口術(shù)等，其中腸造口術(shù)是目前治療重度肛門失禁的主要手術(shù)方法，該手術(shù)導(dǎo)致患者便意感知能力完全喪失，且術(shù)后多伴有嚴重的并發(fā)癥[4]。

人工括約肌(artificial anal sphincter,AAS)是一種用于治療FI的原位植入控便設(shè)備，是目前FI治療研究的熱點[5]。最早的人工肛門括約肌是美國Christiansen等[6]設(shè)計的水囊式人造腸道括約肌(artificial bowel sphincter，ABS)。ABS以擠壓手動泵使假體膨脹的方式實現(xiàn)控便，無便意感知能力，臨床應(yīng)用存在腸道缺血、手動泵埋置處皮膚潰爛等問題[7-8]。英國Finlay等[9]設(shè)計的睡枕式假體肛門括約肌(prosthetic anal sphincter，PAS)通過睡枕型假體提升了腸道血供安全性。日本東北大學(xué)Shintaro設(shè)計的形狀記憶合金式人工括約肌(artificial sphincter-shape memory alloys，AS-SMA)以兩片施壓均勻的形狀記憶合金夾持直腸，存在溫度過高而灼傷腸道及組織增生等問題[10]。德國Doll等[11]設(shè)計的智能型人工肛門括約肌系統(tǒng)(German artificial sphincter system，GASS)雖結(jié)構(gòu)緊湊且實現(xiàn)了部分自動化控制，但不具備便意感知能力且生物相容性不佳。法國學(xué)者Lehur等[12]基于磁珠治療胃食管反流癥的方法設(shè)計了磁珠式肛門括約肌(magnetic anal sphincter，MAS)，僅適用于輕度肛門失禁患者，無法感知便意，且仍不能避免增生不可控的問題[13]。意大利學(xué)者Litta等[14]設(shè)計的SphinKeeperTM是一種可植入括約肌間隙中的自膨脹假體，可作為增強肛門自制能力的FI輔助治療方式。此外，國內(nèi)的南方醫(yī)科大學(xué)和上海交通大學(xué)也進行了AAS的長期研究[15-18]。上述研究以不同的括約肌假體結(jié)構(gòu)實現(xiàn)了對腸道的夾持和釋放，提供了寶貴的技術(shù)應(yīng)用及臨床實踐經(jīng)驗，但AAS的生物相容性不佳、缺乏便意感知能力和血供安全性的問題限制了其大規(guī)模臨床應(yīng)用。

為解決現(xiàn)有AAS的上述問題，本文提出改進的BAAS系統(tǒng)，在對括約肌假體結(jié)構(gòu)及封裝、壓力檢測與便意感知進行了深入研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計了封閉連桿式“三環(huán)”括約肌假體及其一體化醫(yī)用硅橡膠薄膜的封裝方案，建立了基于向量相似度的便意智能感知模型，并通過體外實驗、動物實驗驗證了系統(tǒng)的血供安全性、生物相容性和便意感知準確性，證明了BAAS系統(tǒng)具備長期穩(wěn)定工作并進行準確便意預(yù)警的能力。

1 仿生人工肛門括約肌系統(tǒng)

1.1 系統(tǒng)整體結(jié)構(gòu)

BAAS系統(tǒng)由體內(nèi)部分和體外便攜裝置組成，其中，體內(nèi)部分包括括約肌假體和與之相連的無線能量接收端；體外便攜裝置包括手持控制端、無線能量發(fā)射器和與之相連的無線能量發(fā)射端，如圖1所示。當BAAS在體內(nèi)工作時，位于括約肌假體內(nèi)的微型控制器將壓力、溫度和電池電壓信息發(fā)送給體外手持控制端，手持控制端實時接收并存儲、顯示信息。隨著腸道內(nèi)容物的積累，便意智能感知模型結(jié)合體內(nèi)壓力數(shù)據(jù)給出排便判斷，手持控制端報警提醒患者排便。

圖1 BAAS系統(tǒng)組成

如圖2所示，系統(tǒng)設(shè)計了封閉連桿式“三環(huán)”括約肌假體，通過夾持腸道形成肛腸角實現(xiàn)控便，相比傳統(tǒng)的環(huán)形擠壓式假體，提高了血供安全性。系統(tǒng)創(chuàng)新地采用一體化醫(yī)用硅橡膠薄膜括約肌假體封裝方案，提升了系統(tǒng)生物相容性，并通過10路壓力傳感模塊建立便意智能感知模型，提供準確可靠的便意感知能力。

圖2 括約肌假體封裝與傳感器布置方案

1.2 括約肌假體封裝方案

為提升括約肌假體的生物相容性，其封裝方案需要優(yōu)化假體的材料特性，并進行模塊化集成設(shè)計。

硅橡膠從1954年開始用于臨床植入，是目前應(yīng)用最為廣泛、技術(shù)最為成熟且生物相容性佳的醫(yī)用有機硅高分子材料，具有無毒、生理惰性、耐生物老化[19]等優(yōu)點。聚醚醚酮是一種特種熱塑性聚合物，具有良好的力學(xué)性能和生物相容性[20]，作為金屬植入物的替代品被廣泛應(yīng)用于骨科和創(chuàng)傷等領(lǐng)域[21]。如圖2所示，封閉連桿式“三環(huán)”括約肌假體表面貼覆均勻且生物相容性良好的醫(yī)用硅橡膠薄膜，無線充電接收端外殼材料采用聚醚醚酮，括約肌假體與無線充電接收端之間通過醫(yī)用硅膠軟管連接。

如圖3所示，括約肌假體采用模塊化的集成方式，內(nèi)置微型控制器、電機及其驅(qū)動模塊和壓力傳感模塊，無線能量接收端內(nèi)置充電管理模塊和可充電鋰電池，該設(shè)計對括約肌假體內(nèi)部空間的利用率很高，且便于無線能量接收端的插拔調(diào)試。同時，拆卸靈活的“三環(huán)”設(shè)計使得在機構(gòu)植入手術(shù)時，括約肌假體上下臂和中環(huán)臂可分別穿過腸道后再通過醫(yī)用鈦合金螺釘連接，避免了腸吻合手術(shù)，減小了對腸道組織的影響。

圖3 括約肌假體內(nèi)部結(jié)構(gòu)

1.3 腸道壓力檢測模塊

為檢測腸道壓力，BAAS系統(tǒng)設(shè)計了C29濕介質(zhì)絕壓傳感器裸片的二次開發(fā)方案，以硅凝膠為傳感介質(zhì)進行腸道柔性壓力檢測。10路壓力傳感模塊分別布局在“三環(huán)”軸向、徑向，可實現(xiàn)對腸道壓力全面、精準的測量，如圖2所示。其中，上環(huán)徑向、上環(huán)軸向、中環(huán)軸向的傳感模塊用于構(gòu)建便意智能感知模型，中環(huán)徑向用于保障腸道血供安全性，下環(huán)徑向用于輔助排便檢測。

封裝完畢后，將系統(tǒng)的體內(nèi)部分放入位于恒溫水浴槽的密封罐內(nèi)，密封罐內(nèi)部插入溫度計(Fluke， 1502型溫度讀數(shù)計，USA)和壓力控制器(DHI，A350K型壓力標定儀，USA)。標定實驗中，維持密封罐內(nèi)部溫度在39 ℃(模擬動物的肛門溫度)，以5 kPa步長調(diào)整壓力值從100 kPa至130 kPa，在10路壓力傳感模塊標定結(jié)束后，得到線性擬合曲線的通式方程為：

Pi=F(Xi)

(1)

F(Xi)=aiXi+bi

(2)

式中：i表示傳感模塊的編號；Pi表示壓力傳感模塊的示數(shù)；Xi表示壓力值，kPa；ai和bi分別表示擬合曲線的斜率和截距。

擬合曲線如圖4所示。

圖4 10路壓力傳感模塊的最佳擬合曲線

計算可得擬合曲線的斜率和截距用于對腸道壓力的測量。在后續(xù)實驗過程中采用相對壓力X′i的表述：

X′i=Xi-B

(3)

式中：B為標準大氣壓(101.325kPa)；X′i表示i號壓力傳感模塊示數(shù)為Pi時所對應(yīng)的腸道相對壓力。

2 體外實驗

體外實驗的目的是初步評估括約肌假體的控便能力與血供安全性，并建立便意智能感知模型，為動物實驗做準備。

2.1 實驗平臺

實驗平臺搭建如圖5所示，選用新鮮豬大腸，取其末端附近粗細均勻的20 cm直腸模擬人體直腸；采用波紋管模擬直腸上端腸道，以保證腸內(nèi)壓力伴隨液位而均勻上升；采用10 mm厚度充電隔板模擬無線能量接收端植入人體后的無線傳輸距離。物料備齊后，將波紋管固定在支撐架上，將豬大腸固定在波紋管末端，將括約肌假體固定在支撐板上，并使之夾持于直腸末端。

圖5 體外實驗平臺

2.2 控便能力與血供安全性

研究表明，人體開始產(chǎn)生便意時腸道內(nèi)相對壓力(標準大氣壓101.325 kPa)達到1.185 8 kPa(H=12.1 cm)，如果壓力上升到2.410 8 kPa(H=24.6 cm)，就會產(chǎn)生持續(xù)便意[22-23]。同時，若要保證腸道的血供安全，括約肌假體的最大夾持壓力不能超過60～70 mmHg[24](8.00～9.33 kPa)。因此括約肌假體至少需要蓄控高度為24.6 cm的腸道內(nèi)容物，并保持夾持壓力始終小于9.33 kPa。

操作手持控制端使括約肌假體完全關(guān)閉，夾持腸道形成的肛腸角角度為85°～95°，如圖6所示，采用此時括約肌假體能蓄控的內(nèi)容物液位高度來衡量其控便能力；采用位于機構(gòu)中環(huán)徑向的5號、6號壓力傳感器的平均值作為假體關(guān)閉時的夾持壓力。分別往豬大腸內(nèi)加入純凈水(ρ=1 g/cm3)和糊狀模擬糞便(ρ=1.3 g/cm3)，依次讀取內(nèi)容物高度值，并根據(jù)壓力傳感器示數(shù)計算對應(yīng)的夾持壓力，重復(fù)實驗3次并計算平均值，實驗結(jié)果見表1。

圖6 肛腸角

表1 內(nèi)容物高度與夾持壓力

實驗結(jié)果表明，人體開始產(chǎn)生便意(H=12.1 cm)和產(chǎn)生持續(xù)便意(H=24.6 cm)時，在腸道內(nèi)容物是純凈水和模擬糞便的情況下，括約肌假體都可以實現(xiàn)控便，且夾持壓力均小于8 kPa。腸道內(nèi)容物高度達到60 cm時，機構(gòu)仍可控便，此時最大夾持壓力為8.56 kPa。故本括約肌假體對兩種腸道內(nèi)容物的蓄控效果滿足便意閾值需求，且最大夾持壓力在腸道血供安全性范圍內(nèi)，滿足控便和血供安全性要求。

2.3 便意智能感知模型

人體從產(chǎn)生便意到排便是一個復(fù)雜的神經(jīng)反射過程，而重度肛門失禁的患者通常喪失感知便意的能力，人工肛門括約肌系統(tǒng)通過腸道壓力傳感模塊可以重建患者的便意感知能力，輔助其恢復(fù)正常的排便習慣。傳統(tǒng)的便意感知模型通過體外豬大腸實驗中水柱高度對應(yīng)的傳感器壓力值來確定排便閾值，若任意一個壓力值超過了排便閾值，則判定需要排便。但動物實驗表明使用單一的閾值時便意判斷不準確，且易受外界條件干擾而產(chǎn)生誤判[25]，因此需要建立一種更穩(wěn)定可靠的便意判斷標準。

為克服單一閾值判斷的弊端，本研究創(chuàng)新地采用括約肌假體上環(huán)徑向(1、2號)、上環(huán)軸向(3、4號)、中環(huán)軸向(7、8號)的壓力傳感模塊采集到的壓力值作為判斷便意的依據(jù)，將這6路傳感模塊的數(shù)值聯(lián)合成為壓力向量P(X′1,X′2,X′3,X′4,X′7,X′8)，通過度量壓力向量與排便閾值向量P0之間的相似度來判斷是否排便，建立基于向量相似度的便意智能感知模型。

常用的度量向量相似度的方法是計算兩向量間的距離，有歐幾里得距離、曼哈頓距離、切比雪夫距離等。兩個n維向量A(x11,x12,…,x1n)與B(x21,x22,…,x2n)間的距離d12計算公式如下。

歐幾里得距離：

曼哈頓距離：

切比雪夫距離:

因此，通過體外實驗確定腸道內(nèi)容物高度與壓力向量的對應(yīng)關(guān)系，得到排便閾值向量與零向量之間的距離閾值，再通過計算待判定向量與零向量之間的距離判斷是否便意預(yù)警。

體外實驗中，通過確定液位高度與6路壓力數(shù)值之間的對應(yīng)關(guān)系(圖7)，得到持續(xù)便意高度(H=24.6 cm)對應(yīng)的排便閾值向量P0。同時，通過表2的計算公式得到向量距離與水柱高度的關(guān)系(圖8)。由圖8可知歐幾里得距離、曼哈頓距離、切比雪夫距離均隨著水柱高度的升高而增加，但曼哈頓距離對水柱高度的變化最為敏感，最適用于精確的便意檢測模型，故選用曼哈頓距離作為度量向量相似度的標準。排便閾值向量P0的曼哈頓距離為46.9 kPa，當壓力向量P與零向量的曼哈頓距離超過46.9 kPa時，手持控制端報警提醒患者排便。

圖7 傳感器測量值與水柱高度的關(guān)系

圖8 向量距離與水柱高度的關(guān)系

3 動物實驗評估

動物實驗的目的是對BAAS系統(tǒng)整體植入效果、生物相容性、控便及便意感知能力等進行觀察和評估。其中，生物相容性是指生命體組織對非活性材料產(chǎn)生反應(yīng)的一種性能，包括血液相容性和組織相容性[26]。血液相容性的評價指標有抗血小板血栓形成、抗溶血性、抗白細胞減少性等，可通過靜脈血樣指標進行觀測；組織相容性的評價指標有抗炎癥性、細胞黏附性、無致癌性等，可通過實驗動物組織學(xué)觀察、病理組織切片觀察等方式進行評估。

3.1 實驗動物

實驗經(jīng)上海交通大學(xué)倫理委員會批準，并嚴格遵守上海交通大學(xué)動物實驗相關(guān)規(guī)定，在上海交通大學(xué)七寶校區(qū)農(nóng)學(xué)院教學(xué)實驗養(yǎng)殖中心開展。實驗動物選用的是2頭雌性廣西巴馬小香豬，年齡2個月，體質(zhì)量約30 kg。兩頭小香豬每日進食量控制在600 g左右，實驗前1周小香豬排便習性表明，每日排便1～3次，每次糞便量50～80 g。

3.2 實驗步驟及觀測指標

動物實驗分為兩個階段。第一階段為括約肌植入術(shù)，目的是將BAAS假體及無線能量接收端植入實驗動物體內(nèi)。

在術(shù)前24 h將實驗動物禁食處理，括約肌系統(tǒng)的體內(nèi)部分用600～800 mg/L環(huán)氧乙烷熏蒸消毒。將實驗動物麻醉并固定于無菌操作臺，備皮、消毒、鋪巾后在下腹部位置逐層開腹，游離出直腸末端后切斷該段腸道附近腸系膜，將括約肌假體安裝于該段腸道上，將無線能量接收端放置于腹股溝皮下，逐層縫合后，完全切斷原有肛門括約肌，破壞巴馬小香豬自身控便能力。括約肌植入術(shù)如圖9所示。

1—麻醉與固定；2—逐層開腹；3—安裝括約肌假體；4—放置接收線圈；5—縫合；6—破壞原有括約肌功能

第二階段為實驗觀察期，主要觀測系統(tǒng)植入效果、控便及便意預(yù)警能力。先進行5日術(shù)后恢復(fù)，期間括約肌假體打開，自由排便。第6日開始關(guān)閉體內(nèi)括約肌假體，每日喂食2次，每次投喂300 g小香豬飼料，每日于手持控制端報警時打開括約肌假體，進行控便排便實驗。期間24 h采集腸道壓力數(shù)據(jù)，監(jiān)測并記錄每日排便情況，并通過經(jīng)皮無線能量傳輸保證括約肌系統(tǒng)能量供給，如圖10所示。

圖10 實驗觀察期

42 d后動物實驗結(jié)束，嚴格遵照倫理學(xué)要求將實驗動物麻醉解剖。取出體內(nèi)裝置對其進行測試分析，并對括約肌假體及無線能量接收端的周圍組織進行切片取樣。

3.3 實驗結(jié)果

3.3.1 生物相容性

在2頭實驗動物清醒狀態(tài)下從前腔靜脈采血10 mL，分裝于采血管，血液生理指標采用全自動五分類血球儀測定，如表2所示。其中，白細胞總數(shù)和紅細胞總數(shù)可以作為感染的參考，血紅蛋白、紅細胞壓積和血小板總數(shù)可用于確認營養(yǎng)狀況，紅細胞平均體積、平均血紅蛋白量和平均血紅蛋白濃度可用于判斷是否有貧血癥狀。與參考值相比，系統(tǒng)植入42日后1號豬血液主要生理指標基本分布在正常范圍內(nèi)，2號豬白細胞總數(shù)較低，是由于2號豬無線能量接收端植入處有輕微炎癥和少量積水，為其注射了抗生素。血常規(guī)結(jié)果表明系統(tǒng)血液相容性良好，長期植入未對血液生理指標造成不利影響。

將實驗動物麻醉解剖，開腹查看括約肌假體、無線能量接收端、腸道組織變化及血供情況。解剖發(fā)現(xiàn)，括約肌假體整體封裝完好，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)正常，能量供給良好，括約肌假體和無線能量接收端周圍都形成了組織纖維囊，腸道未出現(xiàn)感染，組織整體狀況良好。其中1號豬腸道狀態(tài)相對健康，2號豬腸道在括約肌假體植入處存在上端內(nèi)容物通過障礙問題，初步判定為腸道扭轉(zhuǎn)粘連導(dǎo)致的腸梗阻現(xiàn)象。

從實驗動物的無線能量接收端周圍皮下組織、括約肌假體移植處增生組織取少量樣品，切割成3～4 mm大小組織塊，分別放入4%多聚甲醛中固定。經(jīng)過脫水透明、石蠟包埋、切片展片等步驟后進行蘇木精-伊紅染色(簡稱HE染色)和Masson染色，如圖11所示，用顯微鏡觀察檢查其組織情況。

圖11 組織HE染色和Masson染色(10×)

無線能量接收端周圍皮下組織的HE染色和Masson染色結(jié)果分別如圖11(a)和(b)所示，可見組織為皮下膠原纖維組織增生，HE染色細胞漿較難著色，細胞核被少量炎癥細胞浸潤，Masson染色見大量均勻的膠原纖維著色，少見彈力纖維著色。括約肌假體移植處腸道增生組織染色結(jié)果分別如圖11(c)和(d)所示，HE染色見大量上皮細胞增生，未見炎癥細胞浸潤，Masson染色未見炎性因子，見大量膠原纖維增生。

組織切片結(jié)果初步表明括約肌假體的醫(yī)用硅膠膜封裝穩(wěn)定，無滲漏，無毒害，長期植入后不會對生物組織產(chǎn)生明顯危害，具備良好的生物相容性。但聚醚醚酮封裝的無線能量接收端植入皮下組織后可能導(dǎo)致組織感染而積液的情況，初步判斷原因主要有：(1) 3D打印加工工藝精度不夠，無線能量接收端表面粗糙導(dǎo)致組織相容性差；(2) 經(jīng)皮無線供能過程中線圈發(fā)熱，誘發(fā)了組織感染腫脹。

3.3.2 便意智能感知模型評估

在括約肌植入術(shù)后的第二周內(nèi)，兩頭豬一共觸發(fā)了19次便意預(yù)警(1號豬10次，2號豬9次)，在每次觸發(fā)便意預(yù)警時打開括約肌假體收集糞便，打開后10 min內(nèi)收集到糞便則表示便意預(yù)測成功，否則失敗。統(tǒng)計得便意智能感知模型的總體預(yù)測成功率為52.6%，其中1號豬成功率為80%，2號豬成功率為22.2%，如圖12所示。實驗期間對2號豬實施肛門指檢后判定其直腸內(nèi)具備便意癥狀但沒有正常排便，實驗結(jié)束后經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)其有腸道粘連梗阻的情況，故在計數(shù)時得到的預(yù)測成功率較低。

圖12 便意智能感知模型準確率

4 討論與結(jié)論

基于前期研究的經(jīng)驗與不足，本研究提出一種新型的BAAS系統(tǒng)，括約肌假體采用封閉連桿式“三環(huán)”結(jié)構(gòu)，外覆醫(yī)用硅橡膠薄膜，內(nèi)置10路壓力檢測傳感模塊，采用基于向量相似度的便意智能感知模型實現(xiàn)精準的便意預(yù)警。系統(tǒng)采用經(jīng)皮無線能量傳輸實現(xiàn)能量供給，通過優(yōu)化改進后的手持控制端實現(xiàn)無線通信和遠程控制。

體外實驗表明，封閉連桿式“三環(huán)”括約肌假體對液體糞便和糊狀糞便的蓄控能力都比較好，且便意范圍內(nèi)夾持壓力小于8 kPa，滿足腸道血供安全性的要求。區(qū)別于傳統(tǒng)的單一閾值便意判斷，基于體外實驗的模擬便意數(shù)據(jù)建立了基于壓力向量相似度的便意智能感知模型，確定壓力向量的距離報警閾值(曼哈頓距離46.9 kPa)。

通過動物實驗綜合評估了系統(tǒng)的整體植入效果、生物相容性和便意感知能力，獲得了豐富的腸道壓力數(shù)據(jù)信息。與之前的研究相比，本次動物實驗更加成功，實驗動物安全度過排異期，且系統(tǒng)能夠在體內(nèi)進行正常的壓力檢測、假體開合、無線通信與供能。血液生理指標檢測、組織切片染色觀察表明體內(nèi)部分滿足血液相容性和組織相容性的要求，在生物相容性的評價維度上可以滿足長期植入的需要。通過連續(xù)便意預(yù)警監(jiān)測，判斷植入正常的情況下基于向量相似度的便意感知模型具備更優(yōu)的準確率和可靠性，為之后的便意智能感知研究建立了模型基礎(chǔ)。針對此次動物實驗暴露的臨床醫(yī)學(xué)問題，如2號豬腸道粘連梗阻現(xiàn)象，結(jié)合臨床肛腸專家的評估建議，宜加強植入術(shù)時的腹腔抗感染處理，并固定植入的括約肌假體，防止腸道扭轉(zhuǎn)粘連。

今后的研究重點主要圍繞以下幾個方面：綜合優(yōu)化經(jīng)皮無線能量供給系統(tǒng)，提高充電效率、減少持續(xù)發(fā)熱、制定充電策略、提高生物相容性等；進一步對腸道內(nèi)容物狀態(tài)進行測量，區(qū)分固體、液體和氣體，實現(xiàn)控便狀態(tài)下的機構(gòu)夾持角度的自適應(yīng)控制，提升腸道血供安全性，對腸道急性疾病建立預(yù)警機制，實時診查保障腸道健康；進一步實現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)意義上的便意重建，將體內(nèi)便意轉(zhuǎn)化為神經(jīng)電位信號接入盆底神經(jīng)，實現(xiàn)基于盆神經(jīng)上行通路的便意功能重建。