周震 景斌

0 引言

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)存在輕度的記憶和認知功能損傷，但并未達到阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，被認為是介于正常腦老化與AD之間的過渡狀態(tài)，是目前臨床干預(yù)延緩AD發(fā)作的重要階段，但目前對MCI患者大腦異常的認識依舊不夠清楚。磁共振由于其無損、高時空分辨率的特點而被廣泛用于MCI患者大腦異常的檢測上，這一方面有助于探究MCI患者臨床早期的有效干預(yù)靶點，另一方面還可加深對人腦認知或記憶衰退過程的認識，具有重要的臨床研究價值。

在對MCI患者大腦異常檢測的研究中，功能磁共振成像和結(jié)構(gòu)磁共振成像是兩種最常用的方式。功能磁共振成像可分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)，兩者雖已廣泛應(yīng)用，但任務(wù)態(tài)一般面臨患者不易在掃描過程中良好配合的問題，而靜息態(tài)則存在信號重測信度不高的問題，從而導(dǎo)致很難獲取穩(wěn)定可靠的影像學(xué)標(biāo)志。相比之下，結(jié)構(gòu)磁共振成像具有掃描便捷、可靠性高的特點，能夠提供豐富的大腦結(jié)構(gòu)細節(jié)信息，因而是MCI診斷的重要突破口。目前，常見的形態(tài)學(xué)分析方法有基于體素的形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry，VBM)和基于形變的形態(tài)學(xué)分析(deformation-based morphometry，DBM)，其在臨床上有廣泛的應(yīng)用[1-6],但大部分研究中僅報道了單一方法的結(jié)果，且不同方法在結(jié)果上存在不小的差異，但目前還缺乏對兩種結(jié)構(gòu)分析方法在MCI診斷上進行比較的研究。如果兩種方法在異常結(jié)構(gòu)的檢測或診斷識別性能上無顯著差異，則在今后的研究中，只需選擇一種分析方法即可。但如果兩種方法存在顯著差異，則需將兩種方法的優(yōu)勢更好地結(jié)合起來，從而進一步提升對MCI患者的診斷識別，并可在其他腦疾病的結(jié)構(gòu)分析上推廣應(yīng)用。

鑒于此，本文將對同一批MCI數(shù)據(jù)分別進行VBM和DBM分析，系統(tǒng)比較兩者在異常結(jié)構(gòu)的檢測及由此構(gòu)建的MCI診斷模型的識別性能上的差異。本研究不但可加深對MCI結(jié)構(gòu)異常的認識，也可加深對兩種形態(tài)學(xué)分析方法在臨床應(yīng)用上存在差異的理解，從而為磁共振結(jié)構(gòu)圖像的形態(tài)學(xué)分析提供方法選擇依據(jù)。

1 研究方法

1.1 研究對象

本研究數(shù)據(jù)來自于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，總共有57例右利手的受試者參與本研究，其中MCI患者27例，年齡、性別和受教育年限相匹配的健康人30例，具體信息詳見表1。所有MCI患者均通過首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的神經(jīng)記憶門診招募，健康受試者來自周邊社區(qū)招募。所有受試者在進行磁共振檢查前都進行了相關(guān)檢查，包括簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)和蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)。所有被試對象的書面同意書均已獲得，此項研究獲得了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

表1 受試者人口統(tǒng)計學(xué)及臨床信息

1.2 數(shù)據(jù)采集

所有受試者在Simens Trio 3.0 T 磁共振上掃描，受試者佩戴耳塞并給予泡沫墊固定頭部以減少在檢查過程中的頭動。掃描過程中，要求受試者平躺于掃描床上，保持安靜，身體放松不動，維持清醒狀態(tài)。高分辨結(jié)構(gòu)像采用加權(quán)磁化快速梯度回波進行掃描，掃描參數(shù)如下：重復(fù)時間1.9 s，回波時間2.2 ms，層數(shù)176，矩陣大小448×512，層厚1 mm，體素大小0.5 mm×0.5 mm×1 mm。

1.3 形態(tài)學(xué)分析

1.3.1 基于體素的形態(tài)學(xué)分析

VBM是應(yīng)用最廣泛的形態(tài)學(xué)測量方法，通過逐體素分析來探測大腦體積變化。VBM分析具體流程見圖1，首先是標(biāo)準(zhǔn)化，即將大腦源圖像配準(zhǔn)化到標(biāo)準(zhǔn)模板(體素大小1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm)上，然后通過先驗組織概率圖進行分割，得到灰質(zhì)和白質(zhì)，為了確保分割的準(zhǔn)確性，可依據(jù)先驗圖譜與各灰質(zhì)體積圖像的相關(guān)系數(shù)來對分割后的灰質(zhì)圖像進行質(zhì)量檢測，確保分割無明顯錯誤后，對圖像進行高斯平滑(半峰全寬8 mm)以提高信噪比，最后進行組間統(tǒng)計分析。

圖1 VBM分析流程

1.3.2 基于形變場的形態(tài)學(xué)分析

DBM通過記錄圖像配準(zhǔn)過程中產(chǎn)生的形變場信息(包括形變大小和方向)來獲取大腦的結(jié)構(gòu)變化。形變場是圖像通過非線性配準(zhǔn)得到的參數(shù)，對形變場求二階導(dǎo)數(shù)可得到雅可比矩陣(Jacobian determinant，JD)，而每個雅可比矩陣即對應(yīng)于每一體素的形變信息。DBM具體流程如圖2所示，其中配準(zhǔn)后體素大小及平滑核設(shè)置同VBM。VBM和DBM分析皆利用Cat 12 Toolbox進行分析。

圖2 DBM分析流程

1.4 統(tǒng)計分析

本研究利用協(xié)方差分析(analysis of covariance，ANCOVA)對圖像進行統(tǒng)計分析以確定組間差異。對于VBM，將全腦體積、年齡、性別、受教育年限作為協(xié)變量，統(tǒng)計參數(shù)為P<0.05 (FDR corrected)，團塊大小(K)>100 voxels 認為有統(tǒng)計學(xué)意義。對于DBM，將年齡、性別、受教育年限作為協(xié)變量，統(tǒng)計參數(shù)為P<0.05 (FDR corrected)，K>100 voxels認為有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5 MCI識別模型構(gòu)建

為了探索兩種方法檢測的結(jié)構(gòu)異常能否很好地實現(xiàn)對MCI患者的識別，異常腦區(qū)的數(shù)值特征(VBM：體積；DBM：形變大小)將被提取出來用做識別特征，隨后利用支持向量機進行構(gòu)建模型構(gòu)建。相對于目前流行的深度學(xué)習(xí)方法，支持向量機能夠在小樣本上取得很好的預(yù)測效果，非常適用于現(xiàn)今大部分的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)集[7-9]，本文所采用的具體建模流程如下：

(1) 提取兩種方法發(fā)現(xiàn)的MCI灰質(zhì)異常區(qū)域的數(shù)值特征，并進行歸一化(映射到0～1區(qū)間)，作為候選分類特征。

(2) 根據(jù)Fisher Score判斷每個特征的權(quán)重，并由大到小進行排序，考慮到特征相互間可能存在冗余，因而并不是特征越多模型性能就越好，因此，將不同數(shù)量(步長1)的特征分別輸入到支持向量機進行建模，比較確定具有最優(yōu)性能的特征組合，對應(yīng)最優(yōu)性能的特征組合被稱為最優(yōu)特征，其中支持向量機采用徑向基函數(shù)作為核函數(shù)，以網(wǎng)格法進行參數(shù)(c和g)尋優(yōu)，確立最優(yōu)的模型參數(shù)。

(3) 用10折交叉驗證進行性能評估，評估指標(biāo)包括準(zhǔn)確度(accuracy)、敏感性(sensitivity)和特異性(specificity)。

2 結(jié)果

VBM和DBM發(fā)現(xiàn)的MCI的結(jié)構(gòu)異常如圖3所示，VBM發(fā)現(xiàn)的異常腦區(qū)主要包括海馬、海馬旁回、杏仁核、內(nèi)側(cè)額上回、額中回、額下回、前扣帶、顳上回、顳中回、顳下回、枕上回、枕中回、角回、中央前回、中央后回、島葉、舌回等，而DBM發(fā)現(xiàn)的異常腦區(qū)包括海馬旁回、海馬、杏仁核、島葉、島蓋部額下回、三角部額下回。通過比較可發(fā)現(xiàn)，VBM能夠發(fā)現(xiàn)更多的異常腦區(qū)，且DBM發(fā)現(xiàn)的異常腦區(qū)與VBM的結(jié)果有很高的空間重合度。

圖3 VBM和DBM方法檢測到的MCI患者結(jié)構(gòu)異常

根據(jù)VBM和DBM特征確定的最優(yōu)識別模型性能如表2所示，VBM盡管能夠發(fā)現(xiàn)很多異常特征(20個)，但此時的識別性能并不是很高，經(jīng)過特征篩選，在最優(yōu)模型下所用的特征數(shù)量與DBM是一致的，VBM方法在準(zhǔn)確度上較DBM有所提高，但主要體現(xiàn)在特異度上。DBM方法下所有特征即是最優(yōu)特征，取得了77.2%的準(zhǔn)確識別率。此外，DBM和VBM的最優(yōu)特征在空間上有很大的重合性，主要包含雙側(cè)海馬、海馬旁回、杏仁核、島葉、額下回等腦區(qū)。

表2 SVM模式分類結(jié)果

3 討論與結(jié)論

本文對VBM和DBM在MCI結(jié)構(gòu)異常的檢測及對應(yīng)的識別性能上進行了比較研究，結(jié)果表明兩種方法各有優(yōu)勢，VBM能夠檢測到更多的MCI的結(jié)構(gòu)異常，但很多特征在識別性能上貢獻很小，而DBM雖然檢測的特征數(shù)量較少，但特征敏感性比較強。

從方法原理上來說，兩種方法都以三維非線性配準(zhǔn)為基礎(chǔ)。VBM方法是逐體素對結(jié)構(gòu)異常進行分析，對微小變化比較敏感，所以能夠發(fā)現(xiàn)更多的大腦局部結(jié)構(gòu)變化區(qū)域；而DBM是對全腦形變場信息進行度量，除了體積之外還包括方向以及強度信息，相對于VBM相對單一的體積或密度度量，能夠?qū)Y(jié)構(gòu)的整體改變有更好的識別。

兩種分析方法結(jié)果均顯示MCI患者在雙側(cè)海馬、海馬旁回、杏仁核、島葉、額下回等灰質(zhì)區(qū)域發(fā)生結(jié)構(gòu)異常，這與前期很多研究中報道的結(jié)果[10-11]一致，海馬、海馬旁回跟受試者的記憶功能有很強的關(guān)聯(lián)[12-13]，而杏仁核、島葉、額下回等腦區(qū)則與受試者的情感、空間認知和執(zhí)行功能有關(guān)[14-16]，這些異常腦區(qū)的發(fā)現(xiàn)實際上可與MCI患者的臨床癥狀表現(xiàn)有很好的對應(yīng)性，從而為MCI患者臨床癥狀的解釋及早期治療的靶點選擇提供很好的依據(jù)。

如果直接用所有發(fā)現(xiàn)的異常特征進行建模識別，VBM特征模型的準(zhǔn)確度為71.9%，而DBM特征的模型準(zhǔn)確度為77.2%，盡管VBM提取出的特征較多，但對識別的貢獻不大，不同特征間可能存在強相關(guān)從而導(dǎo)致冗余的存在。在利用Fisher Score將特征按權(quán)重排序篩選后，VBM權(quán)重值最大的3個特征獲得了86%最佳準(zhǔn)確度，性能得到了顯著的提升。而DBM由于特征數(shù)量太少，無法進行特征篩選優(yōu)化，刪除任一特征都會嚴(yán)重降低模型的性能。此外，進一步比較發(fā)現(xiàn)，VBM得到的最優(yōu)特征在空間上對應(yīng)著DBM發(fā)現(xiàn)的三個特征，主要位于雙側(cè)海馬、海馬旁回、杏仁核、島葉、額下回等腦區(qū)，這實際上可表明DBM方法的一個重要優(yōu)勢，即能發(fā)現(xiàn)具有較強識別力(相對于其他VBM異常腦區(qū))及敏感性的特征。

盡管本研究對兩種結(jié)構(gòu)態(tài)分析方法進行了詳細比較，但未來可在更大樣本量上進行多中心數(shù)據(jù)的驗證，從而為腦影像形態(tài)學(xué)分析方法在神經(jīng)精神類疾病上的應(yīng)用實踐提供參考。