莊義江，黃鈺純，唐雨曼，曾洪武

髓母細(xì)胞瘤是兒童幕下最常見的惡性腫瘤，約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的20%[1]，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。室管膜瘤是兒童第三常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[3]，間變型室管膜瘤是室管膜瘤的一個(gè)亞型。根據(jù)2016年WHO分型屬于Ⅲ型，同樣具有侵襲性、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)[4]。兩者的治療方法、預(yù)后及管理各有不同[5]。常規(guī)影像學(xué)這兩類腫瘤的表現(xiàn)有一定重疊，均好發(fā)于10歲以下兒童，影像學(xué)均可表現(xiàn)為囊實(shí)性占位、侵犯于第四腦室、彌散受限等特點(diǎn)。僅憑常規(guī)影像學(xué)難以鑒別兩者。研究表明[6]ADC值對兒童后顱窩腫瘤的鑒別診斷具有一定價(jià)值[7,8]，但對部分低分化腫瘤如髓母細(xì)胞瘤及間變型室管膜瘤，其ADC值區(qū)間存在部分重疊，對其鑒別診斷的價(jià)值有限。影像組學(xué)基于影像圖像數(shù)據(jù)的深層次挖掘得到腫瘤更多的影像特征，結(jié)合臨床信息從而進(jìn)行客觀的無創(chuàng)診治、預(yù)后分析[9]。目前已廣泛應(yīng)用于直腸癌[10]、胃癌[11]等惡性腫瘤研究。本研究旨在探討基于ADC的影像組學(xué)在兒童幕下髓母細(xì)胞瘤與間變型室管膜瘤的鑒別診斷價(jià)值。

材料與方法

1.患者資料

搜集2011年-2020年經(jīng)病理證實(shí)的髓母細(xì)胞瘤患者及間變型室管膜瘤患者的臨床資料及影像數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：行頭顱磁共振檢查；經(jīng)手術(shù)后組織病理證實(shí)為髓母細(xì)胞瘤及間變型室管膜瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：ADC圖像有偽影；未進(jìn)行ADC掃描者。

2.MRI檢查

掃描設(shè)備為Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀或GE Signa 1.5T超導(dǎo)型MR掃描儀。3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀DWI掃描參數(shù)：b=0 s/mm及b=1000 s/mm，TR 3170 ms，TE 100 ms；T1WI掃描參數(shù)：TR 1800 ms，TE 42 ms；T2WI掃描參數(shù)：TR 2300 ms，TE 108 ms；FLAIR掃描參數(shù)：TR 9000 ms，TE 134 ms；層厚均為6 mm，F(xiàn)OV 230 mm。1.5T超導(dǎo)型MR掃描儀DWI掃描參數(shù)：b=0 s/mm及b=800 s/mm，TR 4000 ms，TE 82 ms；T1WI掃描參數(shù)：TR 1800 ms，TE 30 ms；T2WI掃描參數(shù)：TR 4600 ms，TE 122 ms；FLAIR掃描參數(shù)：TR 8600 ms，TE 150 ms；層厚均為6 mm，F(xiàn)OV 240 mm。增強(qiáng)掃描使用對比劑Gd-DTPA，以0.1 mmol/kg手推靜脈注射，注射后立即采集圖像。ADC=ln(S低/S高)/(b高-b低)，S低與S高分別為低b值及高b值所測得的DWI信號強(qiáng)度。

3.MRI常規(guī)影像學(xué)特征評價(jià)

由兩名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的放射科醫(yī)生分別評估患兒常規(guī)影像學(xué)特征。存在分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識。常規(guī)MRI影像學(xué)特征：①囊變：圓形或類圓形病變，T2WI呈高信號，T1WI及FLAIR呈低信號或等信號，增強(qiáng)后無強(qiáng)化；②壞死：不規(guī)則病變，T2WI呈高信號，T1WI及FLAIR呈低信號，增強(qiáng)后無強(qiáng)化；③瘤周水腫：腫瘤周圍FLAIR不規(guī)則片狀高信號區(qū)；④彌散受限：DWI呈高信號，同時(shí)ADC呈低信號；⑤融蠟征：腫瘤呈塑形生長，疝入枕骨大孔；⑥強(qiáng)化范圍：與常規(guī)平掃對比，以強(qiáng)化區(qū)域是否>50%為界限分為兩類(圖1)。

4.圖像感興趣區(qū)(regionsofinterest，ROI)分隔及特征提取

由兩名經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的放射科醫(yī)生分別勾畫腫瘤ROI以分析病灶及影像組學(xué)特征提取的一致性。將患兒的FLAIR圖導(dǎo)入ITK-SNAP軟件(3.8.0-beta，http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php)，選取腫瘤最大層面手動勾畫腫瘤邊緣(包括囊變、壞死，不包括瘤周水腫)，保存ROI為segmentation。將ROI及ADC圖導(dǎo)入3D slice軟件(4.11.0,https://www.slicer.org)，使用3D slice軟件的radiomicsmodel進(jìn)行特征提取。采用sitkBSpline插值對ADC圖進(jìn)行重采樣，重采樣體素為(1，1，1)；禁用ADC圖像標(biāo)準(zhǔn)化(參考https://github.com/Radiomics/pyradiomics/tree/master/examples/exampleSettings/exampleMR_3mm.yaml，標(biāo)準(zhǔn)化會改變圖像ADC的絕對數(shù)值)。使用高斯濾波器(sigma分別為1.0、2.0及3.0)及小波變換，派生新的圖像。在原始圖像及派生圖像上進(jìn)行影像組學(xué)特征提取。特征提取公式見https：//pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/。

5.模型構(gòu)建及評估

利用支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)進(jìn)行模型構(gòu)建，采用留一法(leave-one-out cross validation)進(jìn)行模型驗(yàn)證。首先進(jìn)行兩名醫(yī)師組間影像組學(xué)特征的一致性檢驗(yàn)，選取ICC>0.75的特征[12]；然后采用log函數(shù)轉(zhuǎn)換對篩選后的影像組學(xué)特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，最后采用最小絕對收縮與選擇算子算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)篩選影像組學(xué)特征。將篩選所得影像組學(xué)特征作為組學(xué)特征組；將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料及常規(guī)MRI影像學(xué)特征作為臨床特征組；將上述經(jīng)篩選后的所有特征及臨床資料作為綜合組；利用SVM分別構(gòu)建3個(gè)模型，采用受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估模型的分類效能，并計(jì)算其曲線下面積(area under the curve，AUC)。采用決策曲線分析(decision curve analysis，DCA)，計(jì)算不同閾值概率下的凈效益，進(jìn)一步評估該模型的臨床用途。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R軟件(版本3.5.3 https://www.r-project.org)分析影像組學(xué)特征、構(gòu)建模型及評價(jià)模型。采用“irr”庫進(jìn)行兩觀察者間一致性檢驗(yàn)；采用“glmnet”庫進(jìn)行LASSO回歸分析；采用“e1071”庫進(jìn)行SVM模型構(gòu)建；采用“pROC”庫繪制ROC 曲線；采用“rmda”庫計(jì)算DCA。

結(jié) 果

1.臨床資料與常規(guī)MRI影像學(xué)特征

經(jīng)納排標(biāo)準(zhǔn)，共納入髓母細(xì)胞瘤24例(男13例，女11例)，間變型室管膜瘤14例(男8例，女6例)，年齡分別為3～13歲(7.25±2.83 )、1～13歲(3.93±3.2)。兩組間年齡、彌散受限及融蠟征差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 臨床資料、常規(guī)MRI影像學(xué)特征比較

圖2 流程圖分別表示圖像搜集及ROI分割、特征提取、特征篩選、模型構(gòu)建、模型驗(yàn)證及評價(jià)。

2.影像組學(xué)分類器構(gòu)建和驗(yàn)證

基于ADC圖，每幅圖像提取1130個(gè)影像組學(xué)特征，經(jīng)一致性檢驗(yàn)及LASSO回歸分析，最終篩選了8個(gè)組學(xué)特征作為組學(xué)特征組(圖3a、b)。分別為original_firstorder_10Percentile、logsigma1.0mm3D_glcm_Cluster-Shade、logsigma2.0mm3D_firstorder_Median、waveletLLH_glcm_Contrast、wavelet-LLH_glcm_Imc1、waveletLHL_firstorder_Mean、waveletLLL_firstorder_10Percentile、waveletLLL_gldm_LowGray LevelEmphasis。

圖3 采用最小絕對收縮與選擇算子算法(LASSO)篩選紋理特征。a)縱坐標(biāo)代表可調(diào)參數(shù)(λ)的變化。橫坐標(biāo)上方數(shù)字代表選擇的特征數(shù)目，下方代表可調(diào)參數(shù)logλ的大?。籦)縱坐標(biāo)代表不同的紋理特征系數(shù)隨可調(diào)參數(shù)logλ的變化情況；紅色線代表λ最小值為0.09時(shí)所選擇特征數(shù)目。

基于有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特征、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的常規(guī)MRI影像特征、篩選的影像組學(xué)特征，分臨床特征組、組學(xué)特征組及綜合組構(gòu)建分類器。其中臨床特征組的AUC面積為0.920(95% CI:0.8312～1，圖4a)，組學(xué)特征組的AUC面積為0.938(95% CI:0.8666～1，圖4b)，綜合組的AUC面積為0.979(95% CI:0.9438～1，圖4c)。決策曲線分析顯示當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值>23%時(shí)(圖5中影像組學(xué)特征組與綜合組的交點(diǎn))，綜合預(yù)測模型對患者的收益始終高于單獨(dú)使用。

圖4 ROC曲線圖，橫坐標(biāo)代表特異性，縱坐標(biāo)代表敏感性。a)臨床特征組ROC曲線，AUC面積0.920(95% CI:0.8312～1)；b)組學(xué)特征組ROC曲線，AUC面積0.938(95%CI:0.8666～1)；c)綜合組ROC曲線，AUC面積0.979(95% CI:0.9438～1)。

圖5 三組不同特征的決策曲線分析，橫坐標(biāo)代表疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，縱坐標(biāo)代表患者凈收益率。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值>23%時(shí)(圖中組學(xué)特征組與綜合組的交點(diǎn))，綜合組預(yù)測模型對患者收益始終高于單獨(dú)使用。

討 論

本研究基于ADC影像組學(xué)特征，結(jié)合臨床基本資料及常用的影像學(xué)征象，采用SVM構(gòu)建分類模型，能有效區(qū)分髓母細(xì)胞瘤及間變型室管膜瘤，其區(qū)分能力高達(dá)97.9%。通過決策曲線進(jìn)一步驗(yàn)證當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值>23%時(shí)，綜合預(yù)測模型對患者的收益始終高于單獨(dú)使用。結(jié)論為綜合采用臨床特征、常規(guī)影像特征及影像組學(xué)特征的分類器優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用其中某一類特征的分類器。基于ADC影像組學(xué)能有效區(qū)分兒童幕下髓母細(xì)胞瘤及間變型室管膜瘤，對兒童腫瘤的術(shù)前評估具有較大臨床價(jià)值。

兒童幕下髓母細(xì)胞瘤及室管膜瘤是最常見的兩類腫瘤[2]，間變型室管膜瘤是室管膜瘤的一類亞型，屬于WHO Ⅲ級。髓母細(xì)胞瘤根據(jù)其組織病理學(xué)可分5型[13]：①經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤，呈典型或不典型菊團(tuán)排列，由形態(tài)一致的致密圓形或卵圓形小細(xì)胞構(gòu)成；②促纖維增生/結(jié)節(jié)型，表現(xiàn)為由致密的網(wǎng)狀纖維圍繞的圓形或卵圓形結(jié)節(jié)樣蒼白島結(jié)構(gòu)；③廣泛結(jié)節(jié)型，表現(xiàn)為已分化神經(jīng)細(xì)胞結(jié)節(jié)，形狀不規(guī)則，腫瘤細(xì)胞排列成線狀，被未分化的細(xì)胞間質(zhì)分開，形似大理石圖案；④大細(xì)胞型，細(xì)胞核大而圓呈空泡狀，細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性；⑤間變型，細(xì)胞之間相互包裹，核仁體積增大明顯，高度核分裂性。間變型室管膜瘤鏡下示瘤細(xì)胞呈“菊”形團(tuán)樣排列，核分裂活躍，異形明顯，圍繞血管排列，伴血管增生及假柵欄狀壞死[14]。

MRI是術(shù)前評估這兩類腫瘤的重要方法。影像學(xué)上兩類腫瘤均可有囊變、壞死；可伴或不伴有瘤周水腫；兩者強(qiáng)化程度多變[15]?！叭谙炚鳌?鉆縫樣生長)能否鑒別這兩類腫瘤仍存在爭議[16]。同時(shí)間變型室管膜瘤屬于WHO Ⅲ級腫瘤，惡性程度較高，影像上同樣可存在DWI彌散受限。本研究通過對患兒的臨床信息(年齡、性別)及常規(guī)影像征象(囊變、壞死、彌散受限、強(qiáng)化程度、瘤周水腫、“融蠟征”)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明年齡、彌散受限、“融蠟征”具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。取這3類特征組成臨床特征組，采用SVM構(gòu)建分類模型，其AUC面積0.920(95% CI:0.8312～1)。表明年齡、彌散受限及“融蠟征”可有效鑒別髓母細(xì)胞瘤及間變型室管膜瘤。

影像組學(xué)由Lambin[17]等首次提出，該方法基于影像圖像感興趣區(qū)提取定量的影像組學(xué)特征(形狀特征、一階特征、二階紋理特征)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)、回歸分析等方式構(gòu)建模型，實(shí)現(xiàn)對疾病客觀的量化分析?；诔Ｒ?guī)T1WI、T2WI、T1WI增強(qiáng)及ADC的影像組學(xué)在鑒別兒童腫瘤方面具有重要價(jià)值[18-20]。許珂等[18]比較了49例室管膜瘤及48例髓母細(xì)胞瘤的T2WI灰度直方圖特征，結(jié)果表明該特征能有效鑒別兩類腫瘤，其AUC最高達(dá)0.93。Fetit等[19]基于T1WI及T2WI的影像組學(xué)特征(直方圖及一階特征)構(gòu)建的SVM模型，在兒童后顱窩腫瘤的鑒別效能達(dá)0.86。Dong等[21]基于T1WI增強(qiáng)及ADC圖提取188個(gè)影像組學(xué)特征(包括形態(tài)特征、直方圖特征、一階特征)，用3種不同的特征篩選方式及4種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型構(gòu)建了12個(gè)分類模型。結(jié)果顯示AUC最高可達(dá)0.91(特征篩選使用逐步回歸法，機(jī)器學(xué)習(xí)模型使用隨機(jī)森林)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用隨機(jī)森林及支持向量機(jī)構(gòu)建模型時(shí)，兩者鑒別診斷效能差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.627)。本研究基于ADC圖像提取更多的影像組學(xué)特征(形態(tài)特征、直方圖特征、一階特征及二階紋理特征共1130個(gè))，利用一致性分析及LASSO回歸篩選特征，采用SVM構(gòu)建模型，其AUC達(dá)0.94(95% CI:0.8666～1)。證明了ADC影像組學(xué)的鑒別診斷價(jià)值，同時(shí)也表明更多的影像組學(xué)特征及特征篩選方法，有助于提高模型的鑒別診斷效能。

影像組學(xué)特征結(jié)合臨床基本信息及常規(guī)影像學(xué)特征，能進(jìn)一步提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性。Huang[22]等研究表明基于CT的影像組學(xué)列線圖，結(jié)合臨床基本信息后明顯提高了預(yù)測模型的準(zhǔn)確度，使患者收益最大化。本研究證實(shí)了影像組學(xué)標(biāo)簽結(jié)合常規(guī)MRI特征、臨床特征后，其預(yù)測模型AUC面積為0.979(95% CI:0.9438～1)，優(yōu)于單獨(dú)使用。采用決策曲線表明當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值>23%時(shí)，綜合預(yù)測模型對患者的收益始終高于單獨(dú)使用。

本研究的局限性：①共搜集髓母細(xì)胞瘤24例，間變型室管膜瘤14例。兩者比例為12:7，樣本量仍有進(jìn)一步提升空間。②所有案例均來自于深圳市兒童醫(yī)院，缺少其他醫(yī)學(xué)影像中心的外部驗(yàn)證。在其他醫(yī)學(xué)影像中心，本研究的重復(fù)性、泛化性仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。③對腫瘤感興趣區(qū)的勾畫，仍采用人眼識別最大層面，手工勾畫的方式進(jìn)行，無法避免人為主觀因素影像。未來我們期待能與其他醫(yī)學(xué)影像中心合作并采用全自動分隔圖像方法，自動提取組學(xué)特征，構(gòu)建新的預(yù)測模型；進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的魯棒性及有效性。

綜上所述，本研究首次基于ADC圖提取影像組學(xué)特征并結(jié)合年齡、彌散受限、“融蠟征”構(gòu)建SVM分類器模型。該模型對兒童髓母細(xì)胞瘤與間變型室管膜瘤的區(qū)分能力高達(dá)97.9%，在兒童髓母細(xì)胞瘤與間變型室管膜瘤的鑒別診斷中具有重要價(jià)值，能為兒童后顱窩腫瘤的術(shù)前分類提供可靠依據(jù)。