孫田燁，王新志，史夢龍，徐方飚，孫永康

1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046

2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）[1]是卒中常見精神并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)多樣化、隱覓化，癥狀主要為精力不支、悲觀煩躁、低沉乏力等情緒心理的失衡[2]。研究顯示[3-4]，30%以上的卒中患者將發(fā)生PSD，而未予積極有效的干預可降低卒中患者預后水平及生活質量，已成為影響卒中后恢復及復發(fā)的重要因素。在病態(tài)化持續(xù)發(fā)展下，可廣泛累及患者的一般情況、認知水平、神經(jīng)功能和生活能力等，增加卒中患者病死率及致殘率[5]。

PSD的發(fā)病機制尚待明確[6-8]，目前多圍繞單胺類神經(jīng)遞質、神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎性因子及社會心理學展開相關研究。其中相對主流的單胺類神經(jīng)遞質學說認為，卒中后腦部單胺類神經(jīng)遞質如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素等異常表達引起功能缺陷，繼而神經(jīng)元傳導功能障礙發(fā)為PSD[9-11]。同時，選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）在臨床實踐中作用確切，常作為一線首選用藥推薦應用[4,6]，但仍存在不良反應明顯、撤藥反應及耐藥性等薄弱環(huán)節(jié)，患者及家屬思想、經(jīng)濟負擔較重，依從性差[12]。針對于此，中醫(yī)藥聯(lián)合SSRIs治療PSD因收效顯著且能有效降低不良反應而廣泛應用于臨床[13]?？诜谐伤幰蚱渌幾C相應、效用明確、便捷易存等特點為臨床普遍使用[14]，而關于治療PSD各中成藥間比較的研究尚少，本研究擬通過網(wǎng)狀Meta分析[15]對各中成藥進行直接、間接比較，以期為臨床治療提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究對象 PSD診斷明確者，符合以下國內、國際診斷標準之一，包括：《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）[16]、2016年《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》[1]和《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第5版（DSM-V）[17]、《國際疾病分類》第10版（ICD-10）[18]。

1.1.2 干預措施 試驗組為口服中成藥（藥品監(jiān)管部門審批上市者）聯(lián)合SSRIs（本研究選取其中6種代表性藥物：氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭及艾司西酞普蘭）；對照組為單用SSRIs或SSRIs聯(lián)合安慰劑；對中成藥的劑量、劑型、服用方法及療程不作要求。2組間卒中后常規(guī)治療（吸氧，心電監(jiān)測，控制血壓、血糖、血脂水平，改善腦循環(huán)，神經(jīng)保護等）方案相同。

1.1.3 結局指標 主要結局指標：漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD-17）、漢密爾頓抑郁量表24項（HAMD-24）、5-HT水平、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、有效率（療效判定以HAMD量表減分率作為評價標準；痊愈：減分率≥75%；顯效：減分率25%～75%；無效：減分率≤25%）。次要結局指標：安全性指標（不良反應發(fā)生率）。納入研究需至少含有1項主要結局指標。

HAMD減分率＝(治療前總評分－治療后總評分)/治療前總評分

總有效率＝(痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù))/總例數(shù)

1.1.4 研究類型 符合隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否使用分配隱藏和盲法，語言為中、英文。

1.2 排除標準

①非RCT；②研究對象卒中發(fā)病前已明確診斷抑郁障礙；③聯(lián)合針灸、經(jīng)顱磁刺激、康復或心理等非藥物治療措施，或為2種及以上中成藥聯(lián)用的研究；④結局指標不符，或數(shù)據(jù)缺失及錯誤明顯；⑤Jadad量表（5分表）得分＜2分；⑥重復發(fā)表及數(shù)據(jù)雷同研究選擇最近發(fā)表1篇；⑦關于某2種干預措施的比較僅篩檢出1篇符合標準文獻。

1.3 文獻檢索

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、維普（VIP）；外文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library中口服中成藥聯(lián)合SSRIs治療PSD的RCTs，檢索時限為建庫至2021年2月18日，采取主題詞與自由詞結合的檢索方式。同時手工檢索，查閱論著、會議文集等其他資料補充相關文獻。中文檢索詞：卒中后抑郁、中風后抑郁、中成藥、中藥、中西醫(yī)、片、散、丸、膠囊、顆粒、劑、口服液等。英文檢索詞：poststroke depression、depression、medicine，Chinese traditional、Chinese patent drug、integrated Chinese and western medicine等。以PubMed為例，檢索策略見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Search strategy of PubMed

1.4 文獻篩選和資料提取

2名研究者依據(jù)納排標準獨立篩選文獻，利用Excel提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧由第3方介入評判。提取資料包括：基本信息、結局指標、偏倚風險評價因素等。

1.5 偏倚風險評價

2名研究者根據(jù)Cochrane 5.1手冊推薦的RCT偏倚風險評估工具[19]對納入文獻進行質量評價。包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結局數(shù)據(jù)完整性、選擇報告、其他偏倚6個條目。每個條目按低風險、高風險、不清楚進行評估。

1.6 統(tǒng)計分析

運用RevMan 5.4對納入文獻進行質量評價。選用Stata 15.1基于頻率學派進行傳統(tǒng)和網(wǎng)狀Meta分析，所有指標均應用隨機效應模型，需運用mvmeta、network程序包[20-22]。單位一致的研究指標中，二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD），因納入研究中5-HT的報告單位不一致，故采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），均以效應量及其95%可信區(qū)間（CI）表示。傳統(tǒng)Meta分析首先通過Q檢驗（P）及I2檢驗納入研究間異質性，異質性明顯時（P＜0.1、I2＞50%）使用敏感性分析探討異質性來源。

網(wǎng)狀關系圖中點的大小和連線粗細分別表示干預措施樣本量大小及干預措施間直接證據(jù)數(shù)量。當網(wǎng)狀關系圖中存在閉合環(huán)時，需進行不一致性檢驗評估直接與間接比較證據(jù)間的一致程度。使用累計曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）對各干預措施進行單項指標的排序。繪制“比較-校正”漏斗圖檢驗研究間小樣本效應，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索得到相關文獻10 148篇，其中中文數(shù)據(jù)庫檢得9935篇，英文數(shù)據(jù)庫檢得213篇，導入文獻管理軟件NoteExpress去除重復文獻4635篇，閱讀題名及摘要去除5184篇，全文閱讀后排除280篇，最終納入49篇[23-71]符合標準文獻進行定量分析，均為中文文獻，文獻檢索篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻篩選流程圖Fig.1 Screening flow chart of included literature

2.2 納入研究的基本特征

共納入49項[23-71]研究，納入研究中加味逍遙丸[31-32]及丹梔逍遙丸[33]均由逍遙丸[34]方加入牡丹皮和梔子化裁而得，統(tǒng)一命名為逍遙類方合并分析；甜夢口服液[26]和甜夢膠囊[27-28]為組成相同、劑型變化的口服制劑，統(tǒng)一命名為甜夢系列成藥合并分析。涉及舒肝解郁膠囊（Shugan Jieyu Capsule，SGJY）、烏靈膠囊（Wuling Capsule，WL）、養(yǎng)血清腦顆粒（Yangxue Qingnao Granules，YXQN）、逍遙類方（Xiaoyaosan and its analogous prescriptions，XYLF）、解郁丸（Jieyu Pills，JYW）、甜夢系列成藥（Tianmeng series patent medicine，TMXL）、安腦丸（Annao Pills，ANW）、解郁安神顆粒（Jieyu Anshen Granules，JYAS）8種口服中成藥制劑和SSRIs，療程均在4周至6個月。樣本量為4379例，其中試驗組2195例，對照組2184例，納入研究描述基線均具有可比性。本研究設定SSRIs的不同用藥選擇為同類干預措施，則有9種干預措施，8對直接兩兩比較：SGJY＋SSRIsvsSSRIs、WL＋SSRIsvsSSRIs、YXQN＋SSRIsvsSSRIs、XYLF＋SSRIsvsSSRIs、JYW＋SSRIsvsSSRIs、TMXL＋SSRIsvsSSRIs、ANW＋SSRIsvsSSRIs、JYAS＋SSRIsvsSSRIs。納入研究基本特征見表2。

表2 納入研究基本特征Table 2 Basic characteristics of included study

2.3 納入研究偏倚風險評估

23項[23,27-31,33,37-40,47-49,55-56,63-65,67,69-71]研究采用隨機數(shù)字表分組，1項[57]為計算機隨機法分組，1項[46]為密閉信封法分組，1項[68]根據(jù)入院順序按信封法分組，余23項僅提及“隨機法”或未描述分組方式；2項[46,57]研究采用分配隱藏，1項[43]研究采用雙盲法，1項[50]研究對結局評價人員實施盲法，余45項研究均未提及是否采用分配隱藏，是否實施盲法；全部研究結局數(shù)據(jù)完整性較好；2項[37,50]研究存在選擇性報告偏倚，1項[37]未按研究方案報告安全性指標，1項[50]未報告有效率，余47項研究未存在明顯選擇性報告偏倚；根據(jù)49項研究全文內容，無法判斷是否有其他偏倚。偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風險的項目所占比例Fig.2 Percentage of projects in included study with a risk of bias

3 結局指標

3.1 HAMD-17項評分

27項[23,26,28-29,31-33,35-39,44-53,60-64]研究報道了HAMD-17項評分，涉及7種口服中成藥，共2352例患者，證據(jù)網(wǎng)絡圖見圖3。各干預措施間未形成閉合環(huán)，故不需進行不一致性檢驗，統(tǒng)計分析在一致性模型下進行。對各干預措施在降低HAMD-17評分方面進行統(tǒng)計分析：首先進行傳統(tǒng)Meta分析，對異質性較大的比較進行敏感性分析，去除任一研究均未改變異質性，考慮抑郁水平、卒中程度、年齡及病程等可能導致較高的異質性。結果顯示SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN、JYW、JYAS優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計學意義。其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義，見表3。網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，產(chǎn)生28個兩兩比較中有4個具有統(tǒng)計學意義，見表4。結合MD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL療效更佳；且SSRIs聯(lián)合SGJY優(yōu)于SSRIs聯(lián)合YXQN、XYLF；其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義。SUCRA概率排序結果表明，SSRIs聯(lián)合SGJY可能為最佳干預措施，見圖4。概率排序依次為SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞JYAS＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SSRIs＞XYLF＋SSRIs（表5）。

圖4 HAMD-17項評分等級網(wǎng)狀Meta分析結果Fig.4 Network Meta-analysis of rank of HAMD-17 score

表3 HAMD-17項評分的傳統(tǒng)Meta分析Table 3 Meta-analysis of HAMD-17 score

表4 HAMD-17項評分的網(wǎng)狀Meta分析Table 4 Network Meta-analysis of HAMD-17 score

圖3 HAMD-17項評分的證據(jù)網(wǎng)絡Fig.3 Network diagram of HAMD-17 score

3.2 HAMD-24項評分

15項[24,27,30,34,40-41,54-58,65-68]研究報道了HAMD-24項評分，涉及7種口服中成藥，共1306例患者，證據(jù)網(wǎng)絡圖見圖5。各干預措施間未形成閉合環(huán)，故不需進行不一致性檢驗，統(tǒng)計分析在一致性模型下進行。對各干預措施在降低HAMD-24評分方面進行統(tǒng)計分析，首先進行傳統(tǒng)Meta分析，對異質性較大的比較進行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)明顯異質性來源，可能與抑郁水平、卒中程度、年齡及病程等有關。結果顯示SSRIs分別聯(lián)合SGJY、XYLF、JYW、TMXL、ANW優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計學意義。其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義，見表6。網(wǎng)狀Meta結果顯示，產(chǎn)生28個兩兩比較中有4個具有統(tǒng)計學意義，見表7。結合MD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs聯(lián)合TMXL、SGJY及JYW療效更佳；且SSRIs聯(lián)合SGJY優(yōu)于SSRIs聯(lián)合YXQN；其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義。SUCRA概率排序結果表明，SSRIs聯(lián)合TMXL可能為最佳干預措施，見圖6。概率排序依次為TMXL＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞ANW＋SSRIs＞XYLF＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖5 HAMD-24項評分的證據(jù)網(wǎng)絡Fig.5 Network diagram of HAMD-24 score

表5 結局指標SUCRA概率排序Table 5 SUCRA Probability ranking of outcome indicators

圖6 HAMD-24項評分等級網(wǎng)狀Meta分析結果Fig.6 Network Meta-analysis of rank of HAMD-24 score

表6 HAMD-24項評分的傳統(tǒng)Meta分析Table 6 Meta-analysis of HAMD-24 score

表7 HAMD-24項評分的網(wǎng)狀Meta分析Table 7 Network Meta-analysis of HAMD-24 score

3.3 5-HT水平

8項[23,28-29,34,39,42-43,65]研究報道了5-HT水平，涉及6種口服中成藥，共833例患者，證據(jù)網(wǎng)絡圖見圖7。各干預措施間未形成閉合環(huán)，故不需進行不一致性檢驗，統(tǒng)計分析在一致性模型下進行。對各干預措施在提高5-HT水平方面進行統(tǒng)計分析，首先進行傳統(tǒng)Meta分析，結果顯示SSRIs分別聯(lián)合YXQN、XYLF、JYW、TMXL、JYAS優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計學意義。其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義，見表8。網(wǎng)狀Meta結果顯示，產(chǎn)生21個兩兩比較中有18個具有統(tǒng)計學意義，見表9。結合SMD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合XYLF、TMXL、YXQN、JYW、JYAS及WL療效更佳；SSRIs聯(lián)合XYLF優(yōu)于SSRIs聯(lián)合TMXL、YXQN；相比SSRIs聯(lián)合JYW，SSRIs聯(lián)合XYLF、TMXL更優(yōu)；相比SSRIs聯(lián)合JYAS、WL，SSRIs分別聯(lián)合TMXL、TMXL、YXQN及JYW更優(yōu)；其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義。SUCRA概率排序結果表明，SSRIs聯(lián)合XYLF可能為最佳干預措施，見圖8。概率排序依次為XYLF＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞JYAS＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖7 5-HT水平的證據(jù)網(wǎng)絡Fig.7 Network diagram of 5-HT level

圖8 5-HT水平等級網(wǎng)狀Meta分析結果Fig.8 Network Meta-analysis of rank of 5-HT level

表8 5-HT水平的傳統(tǒng)Meta分析Table 8 Meta-analysis of 5-HT level

表9 5-HT水平的網(wǎng)狀Meta分析Table 9 Network Meta-analysis of 5-HT level

3.4 NIHSS評分

9項[29,38,40,50,52,60,65-66,70]研究報道了NIHSS評分，涉及4種口服中成藥，共898例患者，證據(jù)網(wǎng)絡圖見圖9。各干預措施間未形成閉合環(huán)，故不需進行不一致性檢驗，統(tǒng)計分析在一致性模型下進行。對各干預措施在降低NIHSS評分方面進行統(tǒng)計分析，首先進行傳統(tǒng)Meta分析，對異質性較大的比較進行敏感性分析，去除任一研究均未改變異質性，考慮抑郁水平、卒中程度、年齡及病程等可能導致較高的異質性。結果顯示SSRIs聯(lián)合JYW優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計學意義。其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義，見表10。網(wǎng)狀Meta結果顯示，產(chǎn)生10個兩兩比較中有2個具有統(tǒng)計學意義，見表11。結合MD及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs聯(lián)合JYW及YXQN療效更佳；其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義。SUCRA概率排序結果表明，SSRIs聯(lián)合JYW可能為最佳干預措施，見圖10。概率排序依次為JYW＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖9 NIHSS評分的證據(jù)網(wǎng)絡Fig.9 Network diagram of NIHSS score

圖10 NIHSS評分等級網(wǎng)狀Meta分析結果Fig.10 Network Meta-analysis of rank of NIHSS score

表10 NIHSS評分的傳統(tǒng)Meta分析Table 10 Meta-analysis of NIHSS score

表11 NIHSS評分的網(wǎng)狀Meta分析Table 11 Network Meta-analysis of NIHSS score

3.5 有效率

27項[25,28-29,31,33-35,38,40,44,46-48,51-52,54,56,58-59,61-64,68-71]研究報道了有效率，涉及7種口服中成藥，共2351例患者，證據(jù)網(wǎng)絡圖見圖11。各干預措施間未形成閉合環(huán)，故不需進行不一致性檢驗，統(tǒng)計分析在一致性模型下進行。對各干預措施在提高有效率方面進行統(tǒng)計分析，首先進行傳統(tǒng)Meta分析，結果顯示SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計學意義。其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義，見表12。網(wǎng)狀Meta分析結果顯示，產(chǎn)生28個兩兩比較中有5個具有統(tǒng)計學意義，見表13。結合OR及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合WL、JYW、XYLF、SGJY及YXQN療效更佳；其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義。SUCRA概率排序結果表明，SSRIs聯(lián)合ANW可能為最佳干預措施，見圖12。概率排序依次為ANW＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞XYLF＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SSRIs（表5）。

圖11 有效率的證據(jù)網(wǎng)絡Fig.11 Network diagram of effective rate

圖12 有效率等級網(wǎng)狀Meta分析結果Fig.12 Network Meta-analysis of rank of effective rate

表12 有效率的傳統(tǒng)Meta分析Table 12 Meta-analysis of effective rate

表13 有效率的網(wǎng)狀Meta分析Table 13 Network Meta-analysis of effective rate

3.6 安全性指標

28項[25-26,28-31,33-35,40,46-49,52-53,55,57-59,63-68,70-71]研究報道了不良反應發(fā)生情況，涉及7種口服中成藥，共2510例患者，證據(jù)網(wǎng)絡圖見圖13。其中4項研究[34-35,63,71]試驗組與對照組均未出現(xiàn)不良反應，其余 24 篇[25-26,28-31,33,40,46-49,52-53,55,57-59,64-68,70]詳細說明不良反應發(fā)生情況及例數(shù)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、便秘等胃腸道反應，或頭暈、頭痛、失眠等神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，所有研究未出現(xiàn)因安全性事件致停藥的情況。各干預措施間未形成閉合環(huán)，故不需進行不一致性檢驗，統(tǒng)計分析在一致性模型下進行。關于各干預措施在降低不良反應發(fā)生方面進行統(tǒng)計分析，首先進行傳統(tǒng)Meta分析，對異質性較大的比較進行敏感性分析，未發(fā)現(xiàn)明顯異質性來源，可能與年齡、病程及干預時間等有關。結果顯示SSRIs聯(lián)合TMXL優(yōu)于單用SSRIs，差異有統(tǒng)計學意義。其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義，見表14。網(wǎng)狀Meta結果顯示，產(chǎn)生28個兩兩比較中有2個具有統(tǒng)計學意義，見表15。結合OR及95% CI可得出，相比單用SSRIs，SSRIs分別聯(lián)合TMXL、WL療效更佳；其余干預措施交叉比較結果均無統(tǒng)計學意義。SUCRA概率排序結果表明，SSRIs聯(lián)合TMXL可能為最佳干預措施，見圖14。概率排序依次為TMXL＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞ANW＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞XYLF＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞SSRIs。

圖13 不良反應的證據(jù)網(wǎng)絡Fig.13 Network diagram of adverse reactions

圖14 不良反應等級網(wǎng)狀Meta分析結果Fig.14 Network Meta-analysis of rank of adverse reactions

表14 不良反應的傳統(tǒng)Meta分析Table 14 Meta-analysis of adverse reactions

表15 不良反應的網(wǎng)狀Meta分析Table 15 Network Meta-analysis of adverse reactions

4 小樣本效應評估

繪制納入研究數(shù)目大于10篇的結局指標的“比較-校正”漏斗圖，4個漏斗圖對稱性均一般或較差，根據(jù)HAMD-17項及24項評分漏斗圖顯示，該2項結局指標很可能存在小樣本效應或發(fā)表偏倚，見圖15～18。

圖15 HAMD-17項評分的漏斗圖Fig.15 Funnel plot of HAMD-17 score

5 討論

PSD在中醫(yī)學中無相應病名，隸屬于“中風”和“郁證”2大疾病范疇，病機復雜，在中風病陰陽失調、氣血逆亂基礎上，又兼郁證肝失疏泄、脾失健運、心失所養(yǎng)、臟腑陰陽氣血失調之特點，病性虛實夾雜，具有中風病復雜多變及郁證頑固難愈的雙重診治難點。為進一步探索SSRIs聯(lián)合口服中成藥治療PSD的有效性及安全性，本研究運用網(wǎng)狀Meta分析對各藥進行直接、間接比較，以期為臨床用藥提供循證參考。

圖16 HAMD-24項評分的漏斗圖Fig.16 Funnel plot of HAMD-24 score

圖18 不良反應的漏斗圖Fig.18 Funnel plot of adverse reactions

本研究全面檢索國內外相關研究，最終共納入8種口服中成藥，評價各藥聯(lián)合SSRIs在改善患者HAMD評分、5-HT水平、NIHSS評分和提高有效率與安全性上的差異。通過傳統(tǒng)Meta分析判斷各干預措施有效性，結果顯示，降低HAMD-17評分方面，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN、JYW、JYAS優(yōu)于單用SSRIs；降低HAMD-24評分方面，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、XYLF、JYW、TMXL、ANW優(yōu)于單用SSRIs；提高5-HT水平方面，SSRIs分別聯(lián)合YXQN、XYLF、JYW、TMXL、JYAS優(yōu)于單用SSRIs；降低NIHSS評分方面，SSRIs聯(lián)合JYW優(yōu)于單用SSRIs；提高治療有效率方面，SSRIs分別聯(lián)合SGJY、WL、YXQN優(yōu)于單用SSRIs；降低不良反應發(fā)生率方面，SSRIs聯(lián)合TMXL優(yōu)于單用SSRIs。

運用網(wǎng)狀Meta分析對各干預措施合并分析，結果顯示，降低HAMD-17評分最佳的前3種方案為SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs；降低HAMD-24評分最佳的前3種方案為TMXL＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs＞JYW＋SSRIs，在降低HAMD-17和HAMD-24評分方面最佳的3種方案均為SGJY＋SSRIs、JYW＋SSRIs和TMXL＋SSRIs，兩結果的相似性進一步證明了SGJY、JYW及TMXL為改善PSD患者抑郁狀態(tài)的最佳中成藥；提高5-HT水平最佳的前3種方案為XYLF＋SSRIs＞TMXL＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs；降低NIHSS評分最佳的前3種方案為JYW＋SSRIs＞YXQN＋SSRIs＞SGJY＋SSRIs；提高治療有效率最佳的前3種方案為ANW＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞JYW＋SSRIs；降低不良反應發(fā)生率最佳的前3種方案為TMXL＋SSRIs＞W(wǎng)L＋SSRIs＞ANW＋SSRIs。

結局指標中HAMD及NIHSS評分的測評結果體現(xiàn)患者抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能改善情況，5-HT水平從生化層面更加客觀反映出藥物對機體的干預效果。HAMD評分作為評估抑郁狀態(tài)的主要參考指標之一，共包括3個版本，其中HAMD-17與HAMD-24臨床廣泛采用，二者不同點在于24項版本在“認知障礙”“日夜變化”及“絕望感”3個方面增加了7項條目。出于能更加全面反映研究結果及保證結果穩(wěn)定性的目的，本研究保留2個版本作為主要結局指標分別進行分析。NIHSS評分可評估患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，分數(shù)越高表示神經(jīng)缺損程度越嚴重。研究顯示[72]，PSD水平與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關，二者的轉歸具同向性，PSD的改善可有效促進患者神經(jīng)功能的康復。

網(wǎng)狀Meta分析[73-74]是傳統(tǒng)Meta分析的擴展，可實現(xiàn)不同干預措施間療效的對比并將其進行排序。本研究存在部分傳統(tǒng)Meta分析與網(wǎng)狀Meta分析相矛盾的結果：降低HAMD-17評分方面，傳統(tǒng)Meta分析顯示SSRIs聯(lián)合TMXL與單用SSRIs相比無統(tǒng)計學意義，而網(wǎng)狀Meta排序結果顯示其療效排名位于第3位；有效率方面，傳統(tǒng)Meta分析顯示SSRIs分別聯(lián)合ANW、JYW、TMXL、XYLF與單用SSRIs相比均無統(tǒng)計學意義，而網(wǎng)狀Meta分析顯示，SSRIs分別聯(lián)合JYW、XYLF與單用SSRIs相比療效更佳，且根據(jù)網(wǎng)狀Meta排序結果，SSRIs分別聯(lián)合ANW、JYW、TMXL、XYLF的療效排名分別位于第1、3、4、5位。出現(xiàn)此差異的原因可能為關于2組間對比的研究數(shù)量均小于3篇，研究數(shù)量少、樣本量小，同時，納入研究質量可能存在的小樣本效應等也可造成直接比較與間接比較及混合比較結果不一致，結合直接比較證據(jù)強度一般高于間接比較[19,75]，故解讀本研究結果時應全面綜合考慮，且仍需大量臨床研究的證實完善。

本研究的局限性：①納入研究多為小樣本量中文文獻，質量較低，僅4項研究提及分配隱藏及盲法；部分研究可能存在發(fā)表偏倚風險；②傳統(tǒng)Meta分析結果顯示，部分結局指標組間異質性顯著，可能降低直接與間接比較合并分析的檢驗效能；可在保證納入文獻數(shù)量的同時先通過傳統(tǒng)Meta分析剔除異質性明顯的研究，再進行網(wǎng)狀Meta分析；③本研究結局指標中僅采用1項理化指標，不能完全反映各干預措施間的實際療效，需進一步完善；④有3種干預措施納入文獻數(shù)量在3篇以下，統(tǒng)計效能偏低可能造成證據(jù)網(wǎng)絡的不穩(wěn)定性；⑤臨床口服中成藥尚無統(tǒng)一應用準則，存在未結合辨證運用等不規(guī)范行為，可能導致異質性；⑥受限于原始研究，關于PSD中SSRIs聯(lián)合口服中成藥臨床應用的隨訪結局數(shù)據(jù)不夠充分，結論支撐力較弱。

綜上，本研究納入8種口服中成藥聯(lián)合SSRIs在PSD的治療中均顯示出各自優(yōu)勢。根據(jù)研究結果，SGJY、JYW、YXQN在患者抑郁狀態(tài)和神經(jīng)功能恢復方面作用良好，且機體理化指標相應向好變化；TMXL可能因其可有效改善睡眠狀況等因素，在患者的抑郁狀態(tài)、神經(jīng)遞質水平和不良反應方面均收效良好。提示臨床用藥可更多關注PSD本身及藥物產(chǎn)生的相關不良反應，可能使患者在PSD的治療中產(chǎn)生更大獲益。因部分納入研究質量較低且所有研究未予長期隨訪，本研究所得結論僅供參考，需側重結合臨床中遇到的復雜因素謹慎決策?，F(xiàn)今腦卒中已成為全球死亡率排名第2的疾病，希望未來得到更多全方位的高質量研究完善驗證本研究結論，為PSD患者提供更加優(yōu)化的可行性治療方案，此方向也迫切需要更多高質量、多中心、雙盲、大樣本RCT的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

本研究遵守《系統(tǒng)綜述和薈萃分析報告規(guī)范》（PRISMA指南）[22]，無藥品企業(yè)資助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突