李 珂，馮亞莉，曹瑞梅，陳 虹，翟廣玉

鄭州工業(yè)應用技術學院藥學與化學工程學院，河南 鄭州 451100

蘆?。▓D1）屬于類黃酮，廣泛存在于中草藥（槐米、黃芪、葛根、陳皮等）、水果（檸檬、柑橘、櫻桃、葡萄、杏、李子等）、蔬菜（蘆筍、番茄、黃瓜等）中，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗糖尿病、抗癌等藥理作用。蘆丁歸類為維生素P，可增加毛細血管的韌性，調節(jié)其滲透性，具有調血脂、預防和治療心腦血管疾病等作用[1-3]，也可被用作藥物、多種維生素制劑、化妝品和化學工業(yè)以及動物飼料中的活性成分[4]。隨著科學技術的發(fā)展，人們逐漸認識到，從天然產物中獲得的化合物，應用于防病治病毒副作用小，是目前人們關注的熱點[5]。目前國內經常使用的蘆丁產品有蘆丁片（主要用于脆性增加的毛細血管出血癥、紫癜、視網膜出血等）、復方蘆丁片（主要成分蘆丁和維生素C，主要用于腦出血、出血性腎炎、創(chuàng)傷性肺出血、產后出血等）。

圖1 蘆丁的化學結構Fig.1 Chemical structure of rutin

盡管蘆丁對許多疾病有治療作用，但由于其水溶性差和生物利用度低，因此在臨床上的應用受到一定限制。為了使蘆丁發(fā)揮其預防和治療疾病的作用，人們對蘆丁的結構進行優(yōu)化修飾，主要包括對羥基修飾生成醚和酯，對羰基修飾生成羰基氧被取代的產物，對槲皮素A、B環(huán)修飾等。通過優(yōu)化修飾獲得了溶解性能好、生物利用度高、生物活性增強的蘆丁衍生物[6-8]。本文綜述了近年來對蘆丁結構修飾后，獲得的性能優(yōu)良、生物活性顯著的蘆丁衍生物[9]。

1 羥基的修飾

由圖1可知，蘆丁是由槲皮素、葡萄糖和鼠李糖3部分組成，AC是苯并（γ）吡喃環(huán)結構，A環(huán)是間二酚結構，B環(huán)含有鄰二酚結構，C環(huán)上連1個含有3個羥基的葡萄糖基以及1個含有3個羥基的鼠李糖基，即蘆丁含有4個酚羥基和6個糖苷羥基，羥基比較活潑，可以發(fā)生一系列反應。

1.1 酚羥基的修飾

1.1.1 曲克蘆丁 曲克蘆丁又名維腦路通、維生素P4、三羥乙基蘆丁，化學名稱為7,3′,4′-三羥乙基蘆?。?，是蘆丁經羥乙基化制成的半合成黃酮類化合物。Zyma等[10-11]首先通過專利報道了曲克蘆丁的合成方法。將蘆丁溶于NaOH溶液中，緩慢通入環(huán)氧乙烷，升溫至80～85 ℃，保溫反應6 h，反應結束后調酸，析晶，用乙醇重結晶得到產品[12]。合成路線見圖2。

圖2 曲克蘆丁的合成路線Fig.2 Synthetic route of troxerutin

曲克蘆丁廣泛應用于缺血性腦血管疾病的治療，如治療慢性靜脈供血不足引起的心腦血管疾病及慢性靜脈功能不全等疾病、痔瘡、微血管病變、視網膜病變等。研究發(fā)現，曲克蘆丁還對認知缺陷表現出神經保護作用，即在阿爾茨海默癥、帕金森病等疾病中表現出一定的保護作用。

1.1.2 蘆丁磺酰胺衍生物 蘆丁能夠增強抗菌作用，廣泛應用的抗菌磺胺類藥物，對腎臟有嚴重的毒副作用。Lupascu等[13]合成了一些抗菌作用好、毒副作用小，水溶性好的蘆丁磺酰胺衍生物，其化學結構經元素分析和光譜分析確認，并進行了體外和體內微生物測定。其中一些化合物顯示出明顯的抗菌活性，活性最高的化合物是磺胺吡啶和磺胺氯噠嗪衍生物，其具有與復方新諾明相同或甚至更高的活性[14-15]。

蘆丁溶于甲醇，回流加熱30 min，加入1,3-二氯-2-丙醇和對氨基苯磺酰乙酰胺，加熱回流6 h，用異丙醇沉淀，濾過，用50%乙醇洗脫，硅膠柱色譜分離得到蘆丁對氨基苯磺酰乙酰胺。用相同的方法合成得到36個蘆丁磺酰胺衍生物（1a～1J），合成路線見圖3。

圖3 蘆丁磺酰胺衍生物的合成路線Fig.3 Synthetic route of rutin sulfonamide derivatives

蘆丁磺酰胺衍生物體外和體內抗菌實驗均顯示出較好的抗菌活性，其中活性最高的化合物分別是1k～1o，可與考特莫唑活性相媲美。

1.1.3 蘆丁咪唑類衍生物 唑類藥物的開發(fā)代表了醫(yī)學真菌學的重大進步。目前唑類藥物（如克霉唑、酮康唑、氟康唑等）是最受歡迎的一類抗真菌藥。蘆丁因其抗真菌作用而受到關注。Lupascu等[16]合成了一些水溶性的蘆丁衍生物，蘆丁溶于甲醇，加入1,3-二氯-2-丙醇，然后分別與咪唑或苯并咪唑反應，粗品加入異丙醇沉淀，濾過，50%乙醇洗脫，硅膠柱色譜分離得蘆丁咪唑類衍生物（2a～2h），合成路線見圖4。

圖4 蘆丁咪唑類衍生物的合成路線Fig.4 Synthetic route of rubumidazole derivatives

經體外微生物測定顯示2a～2d具有良好的抗真菌（念珠菌）活性和抗菌（革蘭陽性菌）作用。

1.1.4 蘆丁巴比妥酸衍生物 糖尿病是一種代謝疾病，涉及到體內的葡萄糖、脂質和礦物質以及氧化還原反應。糖尿病的主要危險因素之一是心血管疾病及其并發(fā)癥等。Albu等[17]合成了一種新的蘆丁巴比妥酸衍生物（圖5），通過蘆丁在含有甲醇鈉的甲醇溶液中與1,3-二氯-2-丙醇反應后再與巴比妥酸反應得到。

圖5 蘆丁巴比妥酸衍生物的化學結構Fig.5 Chemical structure of rutin barbituric acid derivatives

動物實驗1個月后獲得的數據表明，蘆丁巴比妥酸衍生物可以降低膽固醇和血糖，對糖尿病的治療很有意義。

1.1.5 蘆丁6-氨基青霉酸衍生物 許多研究證明蘆丁具有抗菌特性，蘆丁還能夠增強其他化合物的抗菌活性。另一方面，經典的青霉素有一些缺點，如水溶性低。通常，青霉素微溶于水，只有鉀鹽或鈉鹽可溶于水，但使用這些鹽可能會導致不良反應。Lupa?cus等[18]合成了4個蘆丁6-氨基青霉烯酸的衍生物，并對其進行化學和微生物學表征，確定了這些化合物的分子式，元素分析和光譜分析證實了新化合物的結構。這些衍生物是水溶性的，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均顯示出良好的抗菌活性，類似于氨芐青霉素或氯霉素。結果顯示，與標準抗生素相比，特別是化合物3a、3b，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有良好的抗菌活性。

將蘆丁溶解在甲醇鈉中，加入1-溴-3-氯丙烷（或1,3-二氯-2-丙醇），與6-氨基青霉烯酸攪拌6 h，柱色譜分離純化得到產品。蘆丁6-氨基青霉酸衍生物的合成路線見圖6。

圖6 蘆丁6-氨基青霉酸衍生物的合成路線Fig.6 Synthetic route of rutin-6-amino penicillic acid derivatives

1.1.6 蘆丁苯并嘧啶衍生物 嘧啶衍生物具有多種藥理特性，包括抗病毒、抗真菌、降血糖、利尿和抗癌作用。El Bishbishy等[19]合成了4種蘆丁嘧啶衍生物，使用不同的光譜數據（質譜、IR和1H、13C-NMR）闡明了它們的結構。通過1,1-二苯-2-苦基肼評估了蘆丁及其衍生物的抗氧化活性，并將結果與天然和合成抗氧化劑進行比較，抗氧化活性依次為蘆?。?d＞水溶性維生素E＞4a＞丁基羥基茴香醚＞2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚＞4c＞α-生育酚＞4b。研究表明，蘆丁苯并嘧啶衍生物在所有測試中均表現出較強的抗氧化活性。從這些結果可以看出，化合物4a、4d具有清除自由基的能力，可以用作強自由基抑制劑或清除劑。實驗顯示，化合物4d的抗病毒效果明顯，是抗病毒的候選藥。

蘆丁和NaOH在乙醇溶液中回流4 h，冷卻后逐滴添加氯乙酸，將獲得的固體使用乙醇重結晶得到化合物4a?；衔?a溶于二甲苯，滴加鄰氨基苯甲酸甲酯，加入三氯化磷加熱回流3～4 h。粗產物用乙醇重結晶，得到化合物4b?；衔?b和水合肼溶解于正丁醇，回流3～5 h，濃縮，用乙醇重結晶得化合物4c?；衔?c和茴香醛在正丁醇中回流4 h，反應混合物倒在冰水上，所得固體由二烷重結晶得化合物4d。蘆丁苯并嘧啶衍生物的合成路線見圖7。

圖7 蘆丁苯并嘧啶衍生物的合成路線Fig.7 Synthetic route of rutin benzopyrimidine derivatives

1.2 糖苷羥基的修飾

糖苷鍵的修飾需要控制復雜的區(qū)域選擇性和立體選擇性，多采用酶促合成法。蘆丁與脂肪酸的酶促?；磻褂悯；w來改善蘆丁的親脂性。這種方法增加了蘆丁在親脂體系中的溶解度和穩(wěn)定性。酰基不同可能為分子引入不同的特性，如穿透細胞膜以及改進抗氧化性、抗菌性、抗炎性、抗增殖性、細胞遺傳學和酶抑制活性?；瘜W方法合成蘆丁酯形成產物的同時，由于反應條件苛刻，可能會導致蘆丁分解。相比之下，脂肪酶對蘆丁的生物催化?；饔镁哂袃?yōu)勢，與這些酶的廣泛應用相關，它們成本低，化學性質穩(wěn)定，區(qū)域選擇性強，條件處理溫和等。

1.2.1 蘆丁乙酸酯 Mecenas等[20]利用酶催化反應合成了蘆丁乙酸酯，評估了產物的抗氧化、細胞毒活性和氧化應激能力。其合成路線為首先加入蘆丁、乙酸乙烯酯、異丙醇混合，5 min后加入商用酶Novozym 435（947.20 U/g）或南極假絲酵母。反應于60 ℃、200 r/min條件下攪拌，在定軌振蕩器上震蕩反應120 h后濾過，濃縮得產品，見圖8。

圖8 蘆丁乙酸酯的合成路線Fig.8 Synthetic route of rutin acetate

根據LC-MS和1H、13C-NMR數據，確定目標化合物的結構。實驗顯示化合物5a、5b的抗氧化潛能大，除了有效減少鼠類巨噬細胞中的活性氧之外，對哺乳動物細胞沒有毒性。由于插入?；鶎μJ丁結構的修飾，可以更有效地高滲透鼠巨噬細胞的細胞膜，降低氧化應激以及在親脂性介質中具有更高穩(wěn)定性的潛力[21]。

1.2.2 蘆丁六丙酸酯 Baldisserotto等[22]合成了蘆丁六丙酸酯，評估了其抗微生物、抗增殖和促凋亡作用。通過HPLC法進行穩(wěn)定性研究，光化學發(fā)光法和氧自由基吸收能力測定法測定其抗氧化活性。蘆丁溶于CH2Cl2的預冷（0 ℃）溶液中，緩慢加入丙酰氯。室溫下攪拌14 h后，將反應混合物用水和鹽水洗滌。將有機相用無水Na2SO4干燥，濾過，減壓蒸發(fā)溶劑。用乙醚和石油醚重結晶，得到化合物6a，白色泡沫固體。將化合物6a溶于甲醇，加入三乙胺，室溫在氬氣氣氛下攪拌18 h，在0 ℃下添加甲酸進行中和。將混合物減壓蒸發(fā)，得到的粗品，溶解在醋酸乙酯中并用水、鹽水洗滌。無水Na2SO4干燥有機相，濾過，減壓蒸發(fā)溶劑。CH2Cl2-MeOH（98∶2）洗脫，硅膠柱色譜分離純化得到化合物6b，黃赭色泡沫固體。蘆丁六丙酸酯的合成路線見圖9。

圖9 蘆丁六丙酸酯的合成路線Fig.9 Synthetic route of rutin hexapropionate

化合物6b的抗氧化活性與蘆丁非常接近，而親脂性更好，對人慢性髓原白血病K562細胞具有抗增殖作用，化合物6b比蘆丁更有效。初步實驗表明，化合物6b可以抑制核轉錄因子κB活性并促進細胞凋亡?；衔?b的抗微生物活性、抗炎特性比蘆丁更好，具有在皮膚病學領域的潛在應用。

1.2.3 蘆丁琥鉑酸酯 Pedriali等[23]合成了蘆丁琥鉑酸酯，將蘆丁和琥珀酸酐放入吡啶溶液中，在70 ℃下攪拌24 h。真空除去溶劑并將殘余物溶解在丁醇溶液中，濾過。將該粗產物溶解在甲醇中，醋酸乙酯-丙酮-甲酸-水（20∶2∶1∶1）洗脫，紙色譜分離純化，產品為黃色粉末。蘆丁琥鉑酸酯的合成路線見圖10。

圖10 蘆丁琥鉑酸酯的合成路線Fig.10 Synthetic route of rutin succinate

這項研究的目的是通過在蘆丁糖苷羥基上引入羧酸酯基來合成蘆丁的水溶性衍生物蘆丁琥鉑酸酯。蘆丁琥鉑酸酯在水中的溶解度增加了近100倍，抗自由基能力是維生素E的1.5倍。盡管蘆丁琥鉑酸酯在水中具有高溶解度，但仍能非常有效地抑制腦勻漿膜的脂質過氧化作用。

1.2.4 蘆丁二羧酸乙烯酯 Xiao等[24]通過酶催化區(qū)域選擇性反應合成了5個蘆丁二羧酸乙烯酯。蘆丁溶于吡啶，加入二羧酸二乙烯酯和枯草芽孢桿菌堿性蛋白酶，在50 ℃下以250 r/min的頻率搖動4 d，濾過反應酶，終止反應。濾液減壓濃縮，醋酸乙酯-甲醇-水（25∶3.6∶0.5）洗脫，硅膠柱色譜分離純化得產品。合成路線見圖11。

圖11 蘆丁二羧酸乙烯酯的合成路線Fig.11 Synthetic route of vinyl rutin dicarboxylate

酶促區(qū)域選擇性合成了乙烯基蘆丁酯（7a～7e）。枯草芽孢桿菌堿性蛋白酶在吡啶中得到3′′-O-取代的乙烯基蘆丁酯（7a～7c），諾維信脂肪酶435在叔丁醇中得到4′′′-O-取代的乙烯基蘆丁酯（7d、7e）。在不同的仲羥基上實現了可控的進行蘆丁酶促?；姆椒ā＿@些乙烯基蘆丁酯可用作聚合藥物的單體或功能材料的前體。乙烯基蘆丁酯可作為生物感應材料，或在藥物遞送中發(fā)揮重要作用。

1.2.5 蘆丁脂肪酸酯 Viskupicova等[25-27]合成了11個蘆丁脂肪酸酯。將蘆丁和脂肪酸溶解在2-甲基-2-丁醇中，加入南極衣藻固定化脂肪酶，0.3 nm分子篩，60 ℃溫度下震蕩反應168 h。通過TLC和HPLC分析監(jiān)測反應程度。濾過除去酶和分子篩終止反應。真空蒸發(fā)溶劑，醋酸乙酯-甲醇（7∶3）洗脫，硅膠柱色譜分離，乙醇重結晶，得白色固體。蘆丁脂肪酸酯的合成路線見圖12。

圖12 蘆丁脂肪酸酯的合成路線Fig.12 Synthetic route of rutin fatty acid ester

實驗結果表明，選擇性修飾蘆丁分子，保持了蘆丁的抗氧化能力，有效地增加了疏水性和在脂肪中的溶解度。隨著脂肪碳原子數的增加（從C12到C18），酯的轉化率逐漸降低。蘆丁脂肪酸酯的結構歸因于念珠菌脂肪酶的?；Y合位點，核磁分析結果證明，在鼠李糖部分的4′′′-羥基被酯化。

體內脂質氧化在各種病理、生理中起重要作用，包括心血管疾病、神經退行性疾病、癌癥和與年齡有關的疾病等，抗氧化劑可以輕松消除活性氧，或通過形成共振穩(wěn)定的類黃酮自由基來降解脂質過氧化的降解產物。蘆丁脂肪酸酯由于具有與脂質氧基和脂質過氧自由基反應的能力，發(fā)揮健康有益的作用并在預防和治療脂質過氧化的疾病中起著重要作用[26]。脂肪酸鏈長越長，其相應的蘆丁衍生物對脂質過氧化的抑制作用越強，平均提高了15%。實驗顯示，化合物8k的抗氧化活性最強，可在氧化應激相關疾病如心腦血管疾病等中發(fā)揮重要作用。

1.2.6 蘆丁花生四烯酸酯 肌/內質網Ca2+-ATPase通過將Ca2+從細胞質泵入內腔，從而維持細胞中鈣離子的濃度。Rodríguez等[28]合成了蘆丁花生四烯酸酯（圖13），試圖闡明新型抑制劑的分子機制。與蘆丁相比，選擇性?；l(fā)揮了有效的抗氧化性和抗自由基特性，并在脂質/油基質中得到增強。酶抑制活性隨酰化作用而增加，這可能是滲透細胞膜、疏水性增強的作用。蘆丁花生四烯酸酯可通過Ca2+-ATPase活性調節(jié)，作為鈣信號通路的調節(jié)劑。通過脂肪酸的親脂作用，蘆丁花生四烯酸酯成為絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是對凝血酶。蘆丁花生四烯酸酯針對各種癌細胞系具有強大的細胞毒性和抗增殖作用，可能會在治療上潛在地應用于誘導細胞凋亡或壞死，在抗腫瘤治療相關疾病發(fā)揮作用。

圖13 蘆丁花生四烯酸酯的化學結構Fig.13 Chemical structure of rutin arachidonic acid ester

2 羰基的修飾

黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝的重要酶，可以直接引起痛風，還會引起癌癥、糖尿病和代謝綜合癥等。抑制黃嘌呤氧化酶是治療痛風、糖尿病等代謝綜合癥的重要方法。Malik等[29]設計并合成了蘆丁席夫堿衍生物，評價了其抗氧化性和黃嘌呤氧化酶的抑制潛能。

蘆丁溶于乙醇，將不同的水合肼或苯胺類添加到燒瓶中，在40 ℃下回流5～6 h。通過醋酸乙酯-丙酮-水（7∶2∶1）為展開劑，TLC監(jiān)測反應完成。產物濾過，濃縮，重結晶得產品。蘆丁席夫堿衍生物的合成路線見圖14。

圖14 蘆丁席夫堿衍生物的合成路線Fig.14 Synthetic route of rutin Schiff base derivatives

酶動力學研究顯示，蘆丁席夫堿衍生物對黃嘌呤氧化酶（xanthione oxidase，XO）的抑制作用，IC50值為4.708～19.377 μmol/L，化合物9b（4.708μmol/L）的活性最高。分子模擬顯示，蘆丁席夫堿衍生物與氨基酸殘基PHE798相互作用，GLN1194、ARG912、GLN767、ALA1078和MET1038位于XO的結合位點內?？寡趸钚员砻鳎醒苌锞@示出非常好的抗氧化能力。蘆丁席夫堿衍生物是黃嘌呤氧化酶抑制劑，化合物9b可能是治療痛風、糖尿病等代謝綜合癥的候選藥。

3 蘆丁金屬配合物

3.1 蘆丁鋅（II）配合物

Ikeda等[30]合成了蘆丁-鋅（II）配合物。在蘆丁甲醇溶液中緩慢滴加醋酸鋅水溶液，在37～40 ℃攪拌24 h。濾過，用甲醇洗滌、室溫干燥。通過紫外-可見光譜、紅外光譜、元素分析和1H-NMR對目標化合物進行結構表征。研究表明，鋅（II）在苯并吡喃環(huán)（4、5位）及芳香環(huán)（3′、4′位）與蘆丁配位。蘆丁-鋅（II）配合物生物活性的提高可能與鋅（II）在這些位置的配位有關，蘆丁-鋅（II）配合物的合成路線見圖15。實驗結果顯示，蘆丁-鋅（II）配合物對正常細胞（成纖維細胞和人臍靜脈內皮細胞HUVEC）或BALB/c小鼠沒有任何細胞毒性，但對白血病KG1、K562和Jurkat細胞、多發(fā)性骨髓瘤RPMI8226細胞和黑色素瘤B16F10和SK-Mel-28細胞具有體外抗氧化活性和抗細胞毒性。在Ehrlich腹水癌模型中，蘆丁-鋅（II）配合物調節(jié)線粒體膜電位和細胞周期進程、血管生成和凋亡相關基因的表達。結果表明，蘆丁-鋅（II）配合物比游離蘆丁具有更高的抗氧化活性。此外，蘆丁-鋅（II）配合物對正常細胞沒有任何細胞毒性，但對腫瘤細胞系具有體外抗氧化活性和抗細胞毒性，協(xié)同抗腫瘤活性，可預防化療的不良反應[30]。

圖15 蘆丁-鋅 (II) 配合物的合成路線Fig.15 Synthetic route of rutin-zinc (II) complex

3.2 蘆丁-銅（II）配合物

類黃酮被廣泛用作抗氧化劑、抗癌劑并具有金屬離子螯合性能[31-33]。Roy等[34]合成了蘆丁-銅（II）配合物（圖16），將蘆丁溶于甲醇中，加入醋酸銅，攪拌回流3 h，冷卻。甲醇鈉調整溶液的pH值為7。將獲得的棕色沉淀物用水洗滌，并用甲醇洗去未反應的醋酸銅和蘆丁，真空干燥，備用。采用常規(guī)MTT法測定蘆丁-銅（II）配合物對人子宮頸腺癌HeLa細胞的潛在抗增殖作用。蘆丁-銅（II）配合物明顯抑制HeLa細胞的生長和增殖，并具有時間和劑量相關性。蘆丁-銅（II）配合物的IC50值是84、76、35 mmol/L，處理時間分別為24、48、72 h。而蘆丁對HeLa細胞的生長無明顯抑制作用，作用48、72 h的IC50值都＞150 mmol/L。

圖16 蘆丁銅配合物的化學結構Fig.16 Chemical structure of rutin copper complex

3.3 蘆丁釩配合物

Goitia等[35]合成了蘆丁釩配合物（圖17）。將蘆丁溶于NaOH溶液中，調整pH值為10。加入VOCl2水溶液，攪拌，溶液的pH值降至8.0。加入HCl溶液pH值調節(jié)到7.0。在室溫下攪拌1 h，逐滴加入異丙醇直到綠色固體沉淀出來，濾過，用異丙醇洗滌幾次并風干備用。實驗顯示，蘆丁釩配合物提高了配體對超氧化物和羥基自由基的抗氧化活性。蘆丁和V（Ⅳ）O均未表現出對肺癌A549細胞的細胞毒活性，但蘆丁釩配合物具有抗癌作用（IC50為95 mmol/L），促進細胞活性氧、氧化型谷胱甘肽（producing oxidized glutathione，GSSG）的產生和非酶性抗氧化劑谷胱甘肽（non-enzymatic antioxidant glutathione，GSH）的枯竭，并且不影響正常胚胎肺MRC-5細胞系的生存能力。蘆丁釩配合物可以自發(fā)結合牛血清白蛋白，可以被蛋白質儲存和運輸。更多證據表明，蘆丁釩配合物改善了抗癌性配體在A549細胞株中的作用。與蘆丁相比，蘆丁釩配合物顯示出更強的抗癌活性和細胞活性氧生成。它抑制了細胞生長，并導致活性氧大量增加形成并降低GSH/GSSG值。這些結果證明蘆丁釩配合物通過氧化應激機制誘導細胞死亡，起到抗癌作用。

圖17 蘆丁釩配合物的化學結構Fig.17 Chemical structure of rutin vanadium complex

3.4 蘆丁堿金屬配合物

Samsonowicz等[36]合成了蘆丁鋰、鈉、鉀、銣和銫等堿金屬配合物（圖18）。將蘆丁溶于甲醇中，加入堿金屬氫氧化物溶液，攪拌4 h，在水浴上蒸發(fā)溶劑，將固體物使用甲醇沖洗3次，除去未反應的蘆丁和氫氧化物，室溫干燥備用。在光譜學基礎上討論了它們的分子結構。評價了蘆丁堿金屬配合物和蘆丁的抗氧化和抗菌（大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、尋常變形桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、白色念珠菌和釀酒酵母）活性。

圖18 蘆丁堿金屬配合物的化學結構Fig.18 Chemical structure of rutin alkali metal complex

抗氧化實驗顯示，蘆丁銣配合物表現出最高的清除效率和最強的還原能力。在測試的微生物中，蘆丁鈉配合物在孵育48 h后對銅綠假單胞菌和枯草芽孢桿菌具有最高的活性[37]。

4 放射性標記

Choi等[38]合成了放射性標記的蘆丁，用于生物分布研究和蘆丁的SPECT/CT圖像。在二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）溶液中，加入NaI溶液、氯胺T溶液和蘆丁。室溫下攪拌反應30 min，并通過加入焦亞硫酸鈉水溶液淬滅反應。粗產物用HPLC純化，得白色固體10a。使用Na125I溶液同樣方法可得125I標記的產物10b，見圖19。

圖19 蘆丁碘衍生物的合成路線Fig.19 Synthetic route of rutin iodine derivatives

在本研究中，通過快速有效的放射化學方法成功合成了化合物10b。使用化合物10b獲得的生物分布結果和SPECT/CT圖像提供了有關口服和靜脈注射蘆丁的體內行為的定量信息。po化合物10b最初大部分發(fā)現于胃和小腸，一部分分布在內臟器官中。iv化合物10b在肝臟中積累，然后大部分轉移到小腸。因此，該結果將有助于理解蘆丁的生物活性并將其用作顯像劑診斷腸道疾病。

5 其他

天然類黃酮和天然多糖之間的相互作用正在引起研究人員的興趣，尤其是在藥物化學領域。兩者之間的協(xié)同關聯，可以作為制劑中的獨立實體使用[38]。將蘆?。ǖ拖鄬Ψ肿淤|量植物化學物質）和巖藻依聚糖（大相對分子質量硫酸化多糖）的結構和功能特征整合在一起，形成相互作用的復合物。蘆丁與巖藻依聚糖通過非共價復合獲得治療性復合物，從而克服了蘆丁生物利用度的局限性?？砷_發(fā)穩(wěn)定、功能有效、生物相容且安全的抗癌復合物。

5.1 蘆丁-巖藻依聚糖配合物

Deepika等[39]合成了蘆丁-巖藻依聚糖配合物（圖20）。將蘆丁溶于甲醇中，加入巖藻依聚糖，超聲15～20 min，37 ℃，攪拌24 h。溶液減壓蒸餾去除溶劑，干燥器中過夜，將其凍干并在-20 ℃儲存，備用。通過細胞凋亡實驗和流式細胞術分析了蘆丁-巖藻依聚糖配合物對HeLa細胞的化學預防潛力。結果表明，蘆丁-巖藻依聚糖配合物能夠破壞細胞周期調控，并具有通過核碎裂，活性氧生成和線粒體電位損失誘導細胞凋亡的能力。蘆丁-巖藻依聚糖配合物的體外細胞活力測定表明其在正常細胞上具有生物相容性。

圖20 蘆丁-巖藻依聚糖配合物的化學結構Fig.20 Chemical structure of rutin fucoidan complex

實驗證實，與蘆丁和巖藻依聚糖相比，蘆丁-巖藻依聚糖配合物針對HeLa細胞的殺傷力和凋亡作用增強。因此，該研究將打開抗宮頸癌和其他癌癥制劑的前景。

5.2 蘆丁聚合物

Sahiner等[40]通過簡單的微乳液聚合/交聯方法，使用L-α卵磷脂作為表面活性劑，環(huán)己烷作為有機相，縮水甘油醚作為交聯劑，首次制備了聚蘆丁顆粒。實驗顯示，聚蘆丁顆粒可在pH 7.4的PBS中降解，如可以在1 d之內降解11%，完全降解不超過9 d。聚蘆丁顆粒對普通細菌如大腸桿菌ATCC8739、金黃色葡萄球菌ATCC6538和枯草芽孢桿菌ATCC6633表現出較好的抗菌特性。聚蘆丁顆粒即使在低濃度下也顯示出明顯的抗菌特性，聚蘆丁顆?？勺鳛榭咕鷦┦褂肹41]。蘆丁聚合物的化學結構見圖21。

圖21 蘆丁聚合物的化學結構Fig.21 Chemical structure of rutin polymer

6 結語

利用具有生物活性的植物化學物質預防和治療包括癌癥在內的慢性疾病、心血管疾病等優(yōu)于化學合成藥物。作為潛在的治療劑，多酚化合物是目前正在研究的生物活性植物化學物質之一。蘆丁是一種具有生物活性的多酚類黃酮醇，存在于多種食物中，可調節(jié)眾多疾病與進展有關的細胞內、外信號通路。對蘆丁進行結構修飾，已經合成了許多溶解性能好、生物利用度高的蘆丁衍生物，是具有廣泛應用前景的藥物，如抗癌、抗增殖、抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗炎、心臟保護等。優(yōu)化修飾后的蘆丁衍生物有望作為藥物在不遠的將來進入臨床，發(fā)揮天然藥物的作用，為人類健康服務。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突