韓麗，曹林，黃嬌，楊莉，楊健筌

1 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川 南充637000

2 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都6100540

惡性腫瘤局部進(jìn)展和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移侵及胸腹腔時(shí)，可導(dǎo)致惡性胸腹腔積液，研究表明，合并惡性胸腹腔積液的腫瘤患者的預(yù)后較差，中位生存期僅為3～6 個(gè)月，同時(shí)，惡性胸腹腔積液將影響腫瘤患者的呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的功能，降低患者的生活質(zhì)量，進(jìn)而影響抗腫瘤治療效果。因此，制訂有效的惡性胸腹腔積液治療方案，對(duì)改善腫瘤患者的生活質(zhì)量、提高抗腫瘤治療效果至關(guān)重要。目前，臨床治療惡性胸腹腔積液的主要方式包括利尿、腔內(nèi)置管引流、腔內(nèi)給藥、外科手術(shù)等，但上述方式多存在惡性胸腹腔積液緩解不明顯、治療后易復(fù)發(fā)、缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等不足。重組人血管內(nèi)皮抑制素是具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型血管內(nèi)皮抑制劑，自2005年上市后，已廣泛用于包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的治療，且取得了良好的臨床治療效果。近年來，重組人血管內(nèi)皮抑制素用于治療惡性胸腹腔積液的研究逐漸增多，但部分研究的樣本量小，且不同研究的治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率存在爭(zhēng)議。因此，本研究將基于目前已發(fā)表的研究，采用Meta 分析方法對(duì)腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類治療惡性胸腹腔積液的療效及安全性進(jìn)行分析，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、CBM、CNKI、維普及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為建庫至2021 年5 月。采用主題詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“惡性胸腔積液”“惡性腹腔積液”“惡性胸腹腔積液”“恩度”“重組人血管內(nèi)皮抑制素”“順鉑”“卡鉑”“洛鉑”“奧沙利鉑”“奈達(dá)鉑”，英文檢索詞為“malignant pleural effusion”“malignant ascites”“endostar”“rh-endostatin”“platinum”“cis-platinum”“oxaliplatin”“l(fā)obaplatin”“nedaplatin”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象確診為惡性胸腹腔積液；②研究對(duì)象無化療禁忌證；③干預(yù)措施為觀察組采用胸腹腔灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類化療藥物，對(duì)照組采用胸腹腔灌注鉑類單藥；④語種為中文或英文，若文獻(xiàn)為中文，則文獻(xiàn)收錄于北京大學(xué)圖書館《中文核心期刊目錄要目總覽》和（或）中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊目錄中的期刊。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象的胸腹腔積液病因不明；②文獻(xiàn)中資料不全。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與資料提取

由2 名研究者按照制訂的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取的主要內(nèi)容：①一般情況，包括第一作者、發(fā)表日期、病例數(shù)、干預(yù)措施等；②結(jié)局指標(biāo)，包括治療有效率（完全緩解率、部分緩解率和總有效率）、生活質(zhì)量改善情況及治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad 評(píng)分系統(tǒng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括盲法、分配隱藏、意向治療分析及失訪情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 版軟件進(jìn)行Meta 分析。離散型變量采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%CI 表示效應(yīng)量的大小。采用

χ

檢驗(yàn)分析合并研究之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1。當(dāng)

P

≥0.10 且

I

≤50%時(shí)，表明各研究之間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)

P

﹤0.10 且

I

﹥50%時(shí)，表明各研究之間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，如臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性等，去除后若異質(zhì)性仍然存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。出現(xiàn)不能合并的測(cè)量指標(biāo)時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)確定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，初步檢索獲得254 篇文獻(xiàn)，剔除研究對(duì)象不符合、干預(yù)措施不符合、綜述、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等文獻(xiàn)，最終納入20 篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

20 篇文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)2 篇，中文文獻(xiàn)18 篇；所有研究均為隨機(jī)對(duì)照研究。共有1571 例患者納入研究，其中觀察組787 例，對(duì)照組784 例。根據(jù)Jadad 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，多數(shù)文獻(xiàn)質(zhì)量為高質(zhì)量文獻(xiàn)，評(píng)分≥4 分。具體的納入研究的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率 19 項(xiàng)研究報(bào)道了完全緩解率，共納入1394 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.98）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組患者的完全緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.34，95%CI：1.78～3.07，

P

﹤0.01）。（圖1）

圖1 觀察組和對(duì)照組患者完全緩解率的Meta分析森林圖

2.3.2 部分緩解率 19 項(xiàng)研究報(bào)道了部分緩解率，共納入1394 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.68）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組患者的部分緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.75，95%CI：1.41～2.18，

P

﹤0.01）。（圖2）

圖2 觀察組和對(duì)照組患者部分緩解率的Meta分析森林圖

2.3.3 總有效率 20 項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率，共納入1571 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.95）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.30，95%CI：2.65～4.11，

P

﹤0.01）。（圖3）

圖3 觀察組和對(duì)照組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.3.4 生活質(zhì)量改善情況 9 項(xiàng)研究報(bào)道了生活質(zhì)量改善情況，共納入774 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.88）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組患者的生活質(zhì)量改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.55，95%CI：1.81～3.61，

P

﹤0.01）。（圖4）

圖4 觀察組和對(duì)照組患者生活質(zhì)量改善情況的Meta分析森林圖

2.3.5 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 14項(xiàng)研究報(bào)道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，共納入1133 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.96）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.03，95%CI：0.79～1.34，

P

﹥0.05）。（圖5）

圖5 觀察組和對(duì)照組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.6 骨髓抑制發(fā)生率 16 項(xiàng)研究報(bào)道了骨髓抑制發(fā)生率，共納入1239 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.99）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.16，95%CI：0.89～1.51，

P

﹥0.05）。（圖6）

圖6 觀察組和對(duì)照組患者骨髓抑制發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.7 肝功能異常發(fā)生率 5 項(xiàng)研究報(bào)道了肝功能異常發(fā)生率，共納入351 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.97）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的肝功能異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.14，95%CI：0.53～2.47，

P

﹥0.05）。（圖7）

圖7 觀察組和對(duì)照組患者肝功能異常發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.8 心率異常發(fā)生率 7 項(xiàng)研究報(bào)道了心率異常發(fā)生率，共納入576 例患者。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（

I

=0，

P

=0.60）；采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的心率異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.33，95%CI：0.95～5.74，

P

﹥0.05）。（圖8）

圖8 觀察組和對(duì)照組患者心率異常發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析

通過逐一剔除單項(xiàng)研究的方法觀察該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響，結(jié)果顯示，剔除某項(xiàng)研究后的合并效應(yīng)量和未剔除該研究的效應(yīng)量接近，且結(jié)論一致，表明合并的研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏移

基于總有效率指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖的對(duì)稱性可，提示研究結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小。（圖9）

圖9 基于有效率的漏斗圖分析

3 討論

惡性胸腹腔積液的形成機(jī)制復(fù)雜，近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以參與惡性胸腹腔積液的形成。VEGF通過分泌包括VEGFA在內(nèi)的多種促血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，腫瘤新生血管的血管通透性增加，導(dǎo)致了惡性漿膜腔積液的形成，同時(shí)VEGF還可以與漿膜間皮細(xì)胞上的受體相結(jié)合，增加其通透性，促進(jìn)腔內(nèi)液體回流，進(jìn)而打破液體生成與吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡。鑒于VEGF 在惡性胸腹腔積液形成中的重要作用，以VEGF 為靶點(diǎn)，阻斷VEGF 信號(hào)通路成為治療惡性胸腹腔積液的方法之一。重組人血管內(nèi)皮抑制素自2005年上市后，已廣泛用于包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的治療，且取得了良好的臨床治療效果，其主要是通過下調(diào)VEGF 的表達(dá)，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受 體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）酪氨酸磷酸化而發(fā)揮抗血管生成的作用。相關(guān)研究顯示，在治療惡性胸腹腔積液時(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素與順鉑等鉑類藥物聯(lián)合化療時(shí)具有協(xié)同作用。在臨床實(shí)踐中，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類治療惡性胸腹腔積液取得了一定的臨床效果，但是在這些臨床研究中部分研究的樣本量小，治療相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道不一致，甚至相反。為臨床規(guī)范使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類治療惡性胸腹腔積液提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究運(yùn)用Meta分析方法，評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類治療惡性胸腹腔積液的療效，結(jié)果顯示，與胸腹腔灌注鉑類單藥治療相比，腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類治療能夠提高惡性胸腹腔積液的完全緩解率、部分緩解率和總有效率，同時(shí)，聯(lián)合治療還能夠提高患者的生活質(zhì)量。在不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療并未增加胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝功能異常及心率異常的發(fā)生率；說明腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類治療惡性胸腹腔積液是一種安全、有效的方式。但本研究尚存在一定的局限性：①所納入的文章質(zhì)量參差不齊，部分文獻(xiàn)未提及是否對(duì)研究人員、受試者及結(jié)果測(cè)量人員設(shè)盲，可能存在實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②納入研究的具體治療方案（重組人血管內(nèi)皮抑制素及鉑類藥物的使用劑量及周期）不全相同，可能會(huì)影響Meta 分析結(jié)果的可靠性；③在不良反應(yīng)的報(bào)道方面，多數(shù)研究?jī)H籠統(tǒng)地將其分為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，缺乏具體的每項(xiàng)不良反應(yīng)及不良反應(yīng)的分級(jí)結(jié)果；④納入研究的人群均為亞洲人群，缺乏歐美人群的數(shù)據(jù)。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類治療惡性胸腹腔積液能夠提高治療有效率，改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)未增加治療相關(guān)不良反應(yīng)。