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        18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描代謝體積參數(shù)在非小細胞肺癌中的應(yīng)用進展

        2021-11-11 11:36:06田春燕程剛
        癌癥進展 2021年14期
        關(guān)鍵詞:分析

        田春燕,程剛

        重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,重慶4000160

        肺癌是全球較為常見的腫瘤之一,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占全部肺癌的85%。F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像/計算機斷層掃描(F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography,F(xiàn)-FDG PET/CT)是結(jié)合解剖和代謝信息的核醫(yī)學(xué)成像手段,在NSCLC的診療中得到了廣泛應(yīng)用。PET/CT從病灶中提取的半定量或定量參數(shù),能夠反映腫瘤的生物學(xué)行為,為臨床提供腫瘤特異性信息。現(xiàn)階段最常使用的代謝參數(shù)是最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value,SUV),但SUV代表的僅是病灶的單個最高體素值,并不包含腫瘤的空間特征和行為,且不能全面地反映腫瘤的負荷。腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)是指有較高代謝活性的腫瘤組織體積,通常是由機器按照規(guī)定的閾值自動計算出感興趣區(qū)內(nèi)的病灶體積。病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)是 指MTV 與病灶 平均攝取值(mean standardized uptake value,SUV)的乘積,以上兩者均為基于體積測量的代謝指標(biāo),近年來也逐漸得到更多的關(guān)注,規(guī)范化地使用代謝體積參數(shù)對臨床指導(dǎo)NSCLC 的診療具有重要意義。本文就F-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)在NSCLC 中的應(yīng)用進展進行綜述。

        1 18F-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)與NSCLC 生物學(xué)特性的關(guān)系

        PET/CT 是功能顯像的代表,F(xiàn)-FDG 是葡萄糖代謝的顯像劑,其在體內(nèi)的分布可以很好地反映體內(nèi)細胞對葡萄糖的攝取情況,F(xiàn)-FDG 與葡萄糖類似,同樣依靠葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)能夠通過降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(glucose transporter type 1,GLUT1)的表達降低F-FDG 的攝取。姜陽等對105 例NSCLC 患者進行回顧性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)

        EGFR

        突變組的MTV、TLG 均低于

        EGFR

        野生型組;多因素分析結(jié)果提示,MTV 是

        EGFR

        突變的獨立預(yù)測因子之一。Yang 等對200 例肺腺癌患者的代謝參數(shù)及臨床資料進行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)

        EGFR

        突變組的MTV 值低于

        EGFR

        野生型組(8.31 cm

        vs

        14.24 cm,

        P

        =0.025)。Li 等聯(lián)合F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)及放射組學(xué)特征構(gòu)建了一個NSCLC 患者

        EGFR

        突變的預(yù)測模型,其選擇的參數(shù)也包含MTV 和TLG。間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是一種強力的致癌基因,與腫瘤細胞的增殖、分化、生長等密切相關(guān)。Ruan 等回顧性分析了699 例接受

        ALK

        基因檢測的NSCLC 患者的臨床資料及PET/CT 代謝參數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)低原發(fā)灶TLG(﹤101.8 g)是

        ALK

        融合的獨立預(yù)測因子之一,并且聯(lián)合原發(fā)灶SUV、年齡、吸煙史、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平得到的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)預(yù)測

        ALK

        狀態(tài)的曲線下面積為0.873。由此可以推測

        ALK

        融合突變可能會引起腫瘤細胞糖代謝的改變,但其中的機制尚不明確,因而仍需更多的研究予以證實。

        甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)可以在部分肺癌組織中表達,與其分化程度相關(guān),可作為腫瘤患者的預(yù)后因子之一。Ooi等研究發(fā)現(xiàn),TTF-1 陽性NSCLC 患者的SUV、SUV、MTV 和TLG 均較低。Zhou 等研究也發(fā)現(xiàn),TTF-1 陽性肺腺癌患者的MTV 更低,同時該研究還發(fā)現(xiàn)核仁磷酸蛋白1(nucleophosmin 1,NPM1)高表達的肺腺癌患者的TLG 更高。TTF-1、NPM1 改變代謝參數(shù)的機制目前尚未明確,因而仍有待進一步研究。

        2 代謝體積參數(shù)在預(yù)測NSCLC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用

        淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是NSCLC 常見的轉(zhuǎn)移途徑之一,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是NSCLC 病情評估的重要組成部分,可影響NSCLC 治療方式的選擇及預(yù)后評估。CT 是目前臨床上用于評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常用的影像學(xué)手段,通常以淋巴結(jié)短徑≥1 cm、淋巴結(jié)密度、增強后是否強化來評估轉(zhuǎn)移,但是這些解剖學(xué)特點提供的信息有限,PET/CT 還能從代謝的角度進一步分析,以提高診斷的準(zhǔn)確性。張禮平等對167例NSCLC 患者手術(shù)清掃出的731 組淋巴結(jié)數(shù)據(jù)進行分析,對比了F-FDG PET/CT 與增強CT 對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能,結(jié)果發(fā)現(xiàn)F-FDG PET/CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均高于增強CT,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹤0.05)。

        F-FDG PET/CT 在判定淋巴結(jié)良惡性中同樣具有一定的局限性,部分惡性淋巴結(jié)并不會出現(xiàn)PET攝取增高,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),PET/CT 陰性的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為14%~19%。肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的過程,通常與腫瘤原發(fā)灶的部分生物學(xué)特性相關(guān),因此可以通過對原發(fā)灶的評估預(yù)測NSCLC 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。F-FDG PET/CT 對NSCLC 原發(fā)灶評估預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移使用最多的參數(shù)是SUV,且原發(fā)灶SUV越大,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越高。代謝體積參數(shù)與腫瘤負荷密切相關(guān),在NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估中也具有重要作用。

        李雪蓉等對56 例NSCLC 患者進行研究,根據(jù)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將患者分為兩組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的原發(fā)灶TLG、MTV 比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹤0.05);同時ROC 曲線分析結(jié)果顯示,TLG=40.58 g 是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值,并且TLG 的ROC 曲線下面積為0.939(

        P

        ﹤0.01);MTV=10.37 cm是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的界值,并且MTV 的ROC 曲線下面積為0.669(

        P

        ﹤0.05)。Chang 等回顧性研究了506 例肺浸潤性腺癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的MTV、TLG 更高,采用MTV、TLG診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線下面積分別為0.843、0.835。Dejima 等對142 例接受右肺上葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃的NSCLC 患者進行評估,采用其治療前的PET/CT 檢查評估右上肺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,該研究為了減少部分容積效應(yīng)對TLG 的影響,采用高分辨率CT(high resolution CT,HRCT)計算體積,通過PET 測定SUV,得出改良后TLG 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線下面積為0.89,具有優(yōu)秀的診斷效能。原發(fā)灶的代謝參數(shù)在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷上具有重要價值。Kim 等回顧性分析了63例肺鱗狀細胞癌患者術(shù)前的PET/CT 資料及術(shù)后病理檢查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)63 例患者中,12 例患者發(fā)生隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,通常這些患者具有較高的MTV、TLG;多因素分析發(fā)現(xiàn),MTV 是發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子。Ouyang 等針對157 例臨床診斷為N期肺腺癌患者的研究也發(fā)現(xiàn),發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的MTV、TLG 均更高,ROC 曲線得到的最佳截斷值分別為6.37 cm、44.13 g;并且研究還發(fā)現(xiàn),通過血池SUV 校正的TLG 是隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳預(yù)測指標(biāo)。Wang 等運用放射組學(xué)特征及PET/CT 信息構(gòu)建了一個預(yù)測隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型,納入模型的指標(biāo)包括MTV,由此可見代謝體積參數(shù)在NSCLC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷中的潛力,但關(guān)于PET/CT 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究目前仍較少,可考慮收集更多的樣本,構(gòu)建一個預(yù)測效能更佳的風(fēng)險模型,并設(shè)計前瞻性的研究對其進行驗證。

        3 代謝體積參數(shù)在NSCLC 預(yù)后評估中的作用

        隨著NSCLC 個體化治療管理的不斷發(fā)展,針對患者預(yù)后評估的危險分層尤為重要,目前臨床上發(fā)現(xiàn)許多因素與NSCLC 的預(yù)后有關(guān),例如年齡、吸煙史、病理類型、基因狀態(tài)、TNM 分期、臨床分期以及CT 肺結(jié)節(jié)的大小、形狀、密度等。FFDG PET/CT 代謝體積參數(shù)在多種腫瘤(如淋巴瘤、鼻咽癌等)中被證實為獨立于其他因素的預(yù)后影響因子,是否可以將代謝體積參數(shù)作為潛在的預(yù)后指標(biāo)也受到學(xué)者的關(guān)注。

        鄭慶中等對116 例NSCLC 患者進行了回顧性分析,多因素分析顯示,MTV(HR=8.152,

        P

        ﹤0.05)和TLG(HR=3.964,

        P

        ﹤0.05)均是影 響NSCLC 患者無進展生存期的獨立危險因素,且MTV(HR=5.105,

        P

        ﹤0.05)是影響NSCLC 患者總生存期的獨立危險因素。由于治療方式及臨床分期不同會對預(yù)后結(jié)果造成影響,因而大部分研究對臨床分期及治療方式進行了一定的限制。Hyun等回顧性分析了529 例臨床分期為Ⅰ~Ⅱ期的NSCLC 患者,測量患者術(shù)前PET/CT 原發(fā)灶的代謝參數(shù),包括SUV、MTV、TLG。單因素分析結(jié)果顯示,低MTV(≤16 cm)組的總生存率為89.0%,而高MTV(﹥16 cm)組僅為66.7%;低TLG(≤70 g)組的總生存率為90.3%,而高TLG(﹥70 g)組僅為66.0%。多因素Cox 分析發(fā)現(xiàn),MTV 每增加1 倍,死亡風(fēng)險增加1.14 倍,復(fù)發(fā)風(fēng)險增加1.11 倍;TLG每增加1 倍,死亡風(fēng)險增加1.12 倍,復(fù)發(fā)風(fēng)險增加1.10 倍。Hyun 等另一項研 究分析 了194 例接受手術(shù)治療的臨床分期為Ⅲ期的NSCLC 患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),MTV 每增加1 倍,死亡風(fēng)險增加1.27 倍;TLG 每增加1 倍,死亡風(fēng)險增加1.22 倍。同時在生存狀態(tài)相關(guān)的ROC 曲線分析中,MTV、TLG 較SUV更能預(yù)測患者的生存狀態(tài)。Park 等則將研究對象縮小為I期NSCLC 患者,所有入組的248例患者均在行F-FDG PET/CT 后進行手術(shù)切除病灶及淋巴結(jié)清掃,多因素Cox 風(fēng)險回歸分析發(fā)現(xiàn),高TLG(﹥13.76 g)患者的死亡風(fēng)險是低TLG(≤13.76 g)患者的3.159 倍。對于未能接受手術(shù)的晚期NSCLC 患者,Y?ld?r?m 等納入110 例晚期(Ⅲ~Ⅳ期)NSCLC 患者,所有患者在PET/CT 后均接受放化療,多因素Cox 比例風(fēng)險回歸模型發(fā)現(xiàn),僅低TLG(≤225.7 g)是晚期NSCLC 患者總生存期的獨立預(yù)測因素(HR=7.716,

        P

        ﹤0.05)。Moon 等研究對234 例化療前接受PET/CT 檢查的Ⅳ期肺腺癌患者進行分析,多變量Cox 比例風(fēng)險回歸模型顯示,低TLG 是Ⅳ期肺腺癌患者無進展生存期(HR=1.39,

        P

        ﹤0.05)及總生存期(HR=1.65,

        P

        ﹤0.05)的重要獨立預(yù)測因子。Sharma 等對60 例經(jīng)活檢證實并計劃進一步接受鉑類化療的NSCLC 患者進行前瞻性研究,所有患者治療前均行PET/CT 檢查,對患者的總生存情況進行隨訪,單因素分析結(jié)果顯示,高MTV(﹥120 cm)、高TLG(﹥200 g)NSCLC 患者較 低MTV、低TLG 患者的死亡風(fēng)險比分別為3.64、3.35,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

        P

        ﹤0.05);多因素分析結(jié)果顯示,MTV 是NSCLC 患者總生存期的獨立預(yù)測指標(biāo)。上述研究表明,代謝體積參數(shù)的值越高,患者的預(yù)后相對越差,但目前大部分相關(guān)研究均為單中心、小樣本研究,仍需要多中心、前瞻性的臨床試驗進一步規(guī)范化F-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)在NSCLC 預(yù)后評估中的應(yīng)用。

        4 新型體積相關(guān)代謝參數(shù)

        圖像的紋理分析是了解圖像灰度空間分布模式的數(shù)學(xué)統(tǒng)計方法,也是分析腫瘤異質(zhì)性的新手段,二階及更高階的紋理特征也被逐漸應(yīng)用于臨床評估。變異系數(shù)(coefficient of variation,COV)是一種體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性的PET 參數(shù),定義為SUV標(biāo)準(zhǔn)差與SUV 平均值的比值,在臨床中容易獲得,不需要專業(yè)的軟件計算。Pahk 等使用COV 評估NSCLC 的N轉(zhuǎn)移,發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶COV﹥41.9 的患者更容易發(fā)生N轉(zhuǎn)移(AUC=0.84)。此外,基線COV與治療后COV 變化對治療效果及預(yù)后情況的評估也具有重要作用。代謝異質(zhì)性因子(heterogeneity factor,HF)也是提供腫瘤異質(zhì)性信息的指標(biāo),其通過線性回歸分析,以40%~80%SUV代謝體積-閾值函數(shù)的導(dǎo)數(shù)。已經(jīng)有研究將HF 應(yīng)用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的評估中,Ouyang 等將HF應(yīng)用于臨床分期為N期的NSCLC 患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HF 是預(yù)測鱗狀細胞癌患者隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛在指標(biāo)。

        在惡性腫瘤的發(fā)展過程中,部分區(qū)域會出現(xiàn)供氧限制,程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)的表達會在這些部分增加,通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的表達,使糖酵解增加。由此推測是否可以通過腫瘤內(nèi)部糖代謝情況評估PD-L1 的表達、代謝體積與形態(tài)體積的比(the ratio of metabolic to morphological lesion volumes,MMVR),MMVR=(MTV/腫瘤形態(tài)體積)×100%。Jreige 等研究發(fā)現(xiàn),MMVR 與腫瘤的PD-L1 表達呈負相關(guān),低MMVR 與抗PD-L1 更好的療效有關(guān),可見MMVR 可能會成為用于指導(dǎo)臨床抗PD-L1 治療的潛在指標(biāo)。

        5 小結(jié)

        綜上所述,F(xiàn)-FDG PET/CT 代謝體積參數(shù)MTV、TLG 可能與部分腫瘤的生物學(xué)特性相關(guān),同時還可以作為評估NSCLC 患者分期及預(yù)后的重要指標(biāo)。對于體積參數(shù)的確定,勾畫感興趣區(qū)域尤其重要,不同的閾值使MTV、TLG 的計算方式出現(xiàn)一定的差異,在一定程度上限制了體積參數(shù)在臨床中的進一步應(yīng)用。目前亟需更多前瞻性、多中心的更大樣本的分析,以確定不同類型NSCLC 患者的閾值。此外,更多新型的與體積相關(guān)的FFDG PET/CT 參數(shù)的使用也體現(xiàn)PET/CT 在NSCLC中良好的應(yīng)用前景。

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