薛樂剛， 柏 鳳， 程 亮， 翟其金， 湯道權(quán)

(徐州醫(yī)科大學(xué)1.附屬淮安醫(yī)院藥學(xué)部，2.附屬淮安醫(yī)院內(nèi)分泌科，3.附屬淮安醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇省淮安市223002；4.藥物分析教研室，江蘇省徐州市221004)

隨著中國(guó)人口老齡化和生活方式的改變，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)正成為一種常見的多發(fā)疾病，發(fā)病率逐年升高[1]。急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是T2DM的嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM會(huì)影響ACI患者病情發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸[3-4]。臨床對(duì)T2DM合并ACI多采取抗氧化藥物預(yù)防和延緩疾病的發(fā)生，但對(duì)于神經(jīng)功能缺損改善仍存在著一定的局限性。因此，有必要尋找合適的治療方式改善T2DM合并ACI患者的療效。α-硫辛酸為臨床上常用的抗氧化藥物，該藥在預(yù)防腦梗死方面療效確切[5]。恩格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose linked transporters 2，SGLT2)抑制劑，可有效改善2型糖尿病患者血糖水平[6]。因此，本研究對(duì)T2DM合并ACI患者采用恩格列凈聯(lián)合α-硫辛酸治療，探討對(duì)其糖代謝及神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月—2019年12月本院住院治療的T2DM伴ACI患者106例，隨機(jī)數(shù)字表法均分為對(duì)照組和聯(lián)合組。對(duì)照組53例，男27例，女26例；年齡50～79歲，平均(60.6±7.1)歲；體質(zhì)指數(shù)(25.3±2.4)kg/m2；T2DM病程2～19年，平均(9.3±3.2)年；吸煙史19例，飲酒史12例。聯(lián)合組53例，男28例，女25例；年齡50～80歲，平均(61.2±7.2)歲；體質(zhì)指數(shù)(24.4±3.1)kg/m2；T2DM病程3～18年，平均(9.1±3.1)年；吸煙史18例，飲酒史11例。兩組患者的基線資料差異無顯著性，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①按照WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]確診2型糖尿??；②急性腦梗死發(fā)病時(shí)間準(zhǔn)確，并在發(fā)病12 h內(nèi)進(jìn)行CT檢查，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③NIHSS評(píng)分超過4分；④均為ACI首發(fā)；⑤無其他并發(fā)癥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ型或其他DM；②DM酮癥酸中毒、DM高滲狀態(tài)；③伴有甲亢、惡性腫瘤；④合并帕金森病、帕金森疊加綜合征；⑤長(zhǎng)期臥床及顱腦外傷史。

1.3 治療方法

兩組患者均實(shí)施常規(guī)治療，包括抗凝、降脂、神經(jīng)修復(fù)等常規(guī)藥物治療。其中對(duì)照組給予恩格列凈(德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)J20191078)25 mg，早餐前口服，1次/天，療程6周。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸(山德士制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130007)100 mg，早餐前口服，2片/次，1次/天，療程6周。

1.4 NIHSS評(píng)分

根據(jù)NIHSS評(píng)分[9]將療效分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化、惡化?；救篘IHSS評(píng)分下降≥90%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降45%～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降18%～45%；無變化：NIHSS評(píng)分下降17%左右；惡化：NIHSS評(píng)分增加>18%或下降<17%。總有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.5 糖代謝水平的測(cè)定

治療前、治療6周后抽取患者清晨空腹靜脈血，以日本日立HITACHI7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)、餐后2 h血糖(2hPBG)及糖化白蛋白(GA)水平。

1.6 血清簇集蛋白、血栓素B2及前列腺素F1α水平的測(cè)定

兩組治療前、治療6周后抽取清晨空腹靜脈血5 mL，血清簇集蛋白以固相化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)(試劑盒為美國(guó)Beckman Coulter公司生產(chǎn))，血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)、前列腺素F1α(prostaglandin F1α，PGF1α)水平以放射免疫非平衡法(試劑盒為上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn))檢測(cè)。

1.7 不良反應(yīng)觀察

比較觀察兩組患者面色潮紅、心悸、頭暈和關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組神經(jīng)功能恢復(fù)情況的比較

聯(lián)合組NIHSS評(píng)分總有效率較對(duì)照組明顯升高(χ2=6.290，P<0.05；表1)。

表1 兩組患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況的比較(n=53) 單位：例(%)

2.2 兩組糖代謝水平的比較

治療前兩組FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白水平差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，聯(lián)合組和對(duì)照組治療后FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白明顯降低(P<0.05)。與對(duì)照組比較，聯(lián)合組治療后FPG、Fins、2hPBG和糖化白蛋白水平明顯降低(P<0.05；表2)。

表2 兩組患者糖代謝水平的比較(n=53)

2.3 兩組簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平的比較

治療前兩組患者血清簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，聯(lián)合組和對(duì)照組治療后血清簇集蛋白、TXB2和TXB2/PGF1α明顯降低，PGF1α明顯升高(P<0.05)。與對(duì)照組比較，聯(lián)合組治療后血清簇集蛋白、TXB2和TXB2/PGF1α明顯降低，PGF1α明顯升高(P<0.05；表3)。

表3 兩組患者血清簇集蛋白、TXB2、PGF1α及TXB2/PGF1α水平的比較(n=53)

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較

聯(lián)合組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.177，P>0.05；表4)。

表4 兩組患者不良反應(yīng)的比較(n=53) 單位：例(%)

3 討 論

T2DM患者由于血糖過高導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，血脂、蛋白質(zhì)代謝紊亂，形成大血管動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，可能會(huì)引發(fā)ACI，嚴(yán)重危害患者健康。T2DM合并ACI患者的治療較為棘手，臨床多采用抗氧化藥物進(jìn)行治療，但是對(duì)于神經(jīng)功能缺損及血管內(nèi)皮功能的改善仍具有一定的缺陷。恩格列凈可以抑制葡萄糖重吸收，具有促進(jìn)尿糖代謝，降低血糖、降壓和減重的療效；而α-硫辛酸能夠有效加快神經(jīng)元修復(fù)效率，抑制炎癥細(xì)胞對(duì)病灶的浸潤(rùn)損傷，有助于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)[10]。

連續(xù)性高血糖使ACI患者難以修復(fù)神經(jīng)元損傷。相關(guān)研究證實(shí)，ACI病灶位置出現(xiàn)缺氧、缺血性壞死等情況后，葡萄糖能夠不通過胰島素作用而直接進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)部，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生無氧糖代謝反應(yīng)，進(jìn)而生成乳酸，預(yù)后效果極差[11-12]。本研究中，聯(lián)合組患者的神經(jīng)功能恢復(fù)效果明顯高于對(duì)照組，糖代謝水平明顯改善，不良反應(yīng)并無差異。趙亮等[13]發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸可明顯降低老年T2DM合并ACI患者NIHSS評(píng)分和血糖、血脂水平，與本研究結(jié)果類似，分析原因主要是由于恩格列凈聯(lián)合α-硫辛酸治療能夠大大提高修復(fù)神經(jīng)元的效率，抑制炎癥因子進(jìn)一步損傷病灶位置，利于疾病轉(zhuǎn)歸。恩格列凈作為鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2的抑制劑，可以有效降低血糖，常作為二甲雙胍和磺脲類藥物連用選項(xiàng)；且有研究發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸會(huì)對(duì)胰島B細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，改善血糖水平，防止T2DM疾病進(jìn)展，進(jìn)一步改善T2DM合并ACI患者的療效[14]。

血清簇集蛋白可保護(hù)人體內(nèi)的血內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌，防止血管受損，可修復(fù)中樞神經(jīng)細(xì)胞。TXB2是血栓素A2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，而PGF1是前列腺I2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物。在血栓患者中，血栓素A2活性增強(qiáng)，而前列腺I2明顯出現(xiàn)降低，造成血小板聚集、釋放速度顯著加快，極易形成血栓。研究表明，血栓素A2、前列腺素I2的平衡發(fā)生失調(diào)也會(huì)打破TXB2、PGF1的平衡狀態(tài)，因此可有效參與動(dòng)脈粥樣硬化以及血栓的形成[15]，故在ACI疾病的治療診斷中，TXB2、PGF1的檢測(cè)不斷受到關(guān)注。本研究中，聯(lián)合組患者血清簇集蛋白及TXB2、PGF1α水平改善情況優(yōu)于對(duì)照組，提示恩格列凈聯(lián)合α-硫辛酸可以明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損、血清簇集蛋白及TXB2、PGF1α水平。分析原因可能是，相較于維生素C，α-硫辛酸抗氧化能力更高，進(jìn)入機(jī)體后可以通過改變過氧化物酶活性，增強(qiáng)自由基的能力清除能力，并介導(dǎo)山梨醇和果糖合成，減少內(nèi)源性氧化物的消耗，緩解炎癥因子造成的腦損傷，防止患者血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞受到氧化損傷，進(jìn)而有效治療神經(jīng)缺損，也進(jìn)一步表明了此類指標(biāo)的監(jiān)測(cè)有助于監(jiān)測(cè)患者的疾病改善情況[16]。

綜上所述，恩格列凈聯(lián)合α-硫辛酸用藥可提高T2DM伴ACI患者的療效，改善糖代謝及神經(jīng)功能，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。