閆春梅，白忠旭

(1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第988醫(yī)院腫瘤血液科，河南 鄭州 450007; 2.鄭州市第二人民醫(yī)院骨科，河南 鄭州 450006)

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer-related anemia,CRA)是腫瘤在發(fā)生、發(fā)展和臨床治療的過程中伴隨的常見并發(fā)癥之一，腫瘤治療前其發(fā)病率約為30%～50%，患者接受腫瘤治療后其發(fā)病率可達(dá)70%～90%[1,2]。如果不及時治療，可引發(fā)重要臟器功能受損甚至衰竭，降低患者生活質(zhì)量，影響治療效果和預(yù)后，加劇患者疾病進(jìn)展，使腫瘤患者總體死亡風(fēng)險增加約65%[3]。迄今為止，其臨床發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。該病臨床治療常采用輸注紅細(xì)胞和補(bǔ)充鐵劑治療，輸注紅細(xì)胞能快速改變貧血狀態(tài)，但療效維持時間短，且存在很大的輸血風(fēng)險，對患者生活質(zhì)量無提高，補(bǔ)充鐵劑治療常采取口服鐵劑的方法[4]，但鐵制劑口服液易受到飲食干擾，易出現(xiàn)消化道癥狀，同時治療周期長，導(dǎo)致患者依從性差，治療效果難以保證。蔗糖鐵是目前臨床應(yīng)用廣泛、安全的靜脈給藥鐵制劑，其起效快，能快速為血紅蛋白(hemoglobin,Hb)合成提供原料[5]。重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)與位于紅系祖細(xì)胞表面特殊受體即紅細(xì)胞生成素受體相結(jié)合，促進(jìn)骨髓內(nèi)紅系造血祖細(xì)胞定向增殖分化為紅系母細(xì)胞，使機(jī)體紅細(xì)胞生成、釋放，達(dá)到改善貧血的目的[6]。為此，通過回顧性病例對照研究，我們比較使用單用蔗糖鐵和rhEPO聯(lián)合蔗糖鐵治療CRA的效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CRA診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者同意治療方案并積極配合者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對rhEPO和蔗糖鐵過敏者；合并血液系統(tǒng)重大疾病者；惡性腫瘤以外的其他因素所致貧血者；入組前1個月有輸血史者；應(yīng)用其他抗貧血藥物治療者及依從性差，不能完成規(guī)定療程者。

按納入標(biāo)準(zhǔn)選取2017 年 6月至2018 年6月在我院治療的36例CRA 患者。將36例患者隨機(jī)分為2組，即蔗糖鐵組與rhEPO組，每組18 例。蔗糖鐵組患者中男8例、女10例，年齡17～83(61.22±3.66)歲；觀察組患者中男6例、女12例，年齡16～81(61.36±3.75)歲2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法蔗糖鐵組：將200 mg蔗糖鐵注射液加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，隔日1次；rhEPO組：在蔗糖鐵組治療的基礎(chǔ)上，給予rhEPO組患者rhEPO，采用皮下注射的方式給藥，每次6 000 IU，隔天注射1次。2組患者共治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)記錄2組患者治療前及治療后2周的Hb、紅細(xì)胞壓積(hematocrit,Hct)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(reticulocyte,Ret)的變化情況。根據(jù)患者檢測結(jié)果，將治療效果分為顯效、 有效和無效，以顯效+有效計算總有效率。顯效：臨床癥狀消失或明顯改善，Hb較治療前升高明或恢復(fù)至正常水平；有效：Hb較治療前有升高，患者臨床癥狀未完全改善；無效：血液指標(biāo)無明顯改變，且患者臨床癥狀無明顯變化。觀察2組患者最常見不良反應(yīng)的發(fā)生率(惡心、皮疹及輕度肝功能異常)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較rhEPO組總有效率為94.44%，高于蔗糖鐵組的72.22%差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n(%)

2.2 2組患者Hb、Hct、Ret水平比較2組患者治療前Hb、Hct、Ret水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.237,P=0.814;t=1.334,P=0.191;t=1.678,P=0.103)。蔗糖鐵組和rhEPO組治療后患者的Hb、Hct和Ret水平均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(蔗糖鐵組：t=42.848,P<0.001;t=24.674,P<0.001;t=25.796,P<0.001;rhEPO組:t=35.990,P<0.001;t=26.889,P<0.001;t=71.451,P<0.001)；治療后rhEPO組Hb、Hct、Ret水平均明顯優(yōu)于蔗糖鐵組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.348,P<0.001;t=11.338,P<0.001;t=63.065,P<0.001)。見表2。

表2 2組患者Hb、Hct、Ret水平比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較2組患者在治療過程中均有不良反應(yīng)發(fā)生，多為輕度，經(jīng)對癥治療后均可緩解。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率蔗糖鐵組為27.79%，rhEPO組為27.78%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.000,P=1.000)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n(%)

3 討論

CRA是惡性腫瘤患者臨床上常見的并發(fā)癥，患者內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素低，患者Hb水平較高時也能出現(xiàn)貧血癥狀，紅細(xì)胞生成素和Hb調(diào)節(jié)弱，貧血癥狀表現(xiàn)嚴(yán)重，更易出現(xiàn)乏力、呼吸困難、嗜睡等表現(xiàn)，造成患者對腫瘤治療藥物耐受性降低，影響放化療的進(jìn)行，嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療效果[7]。貧血嚴(yán)重危害患者身心健康，可累及機(jī)體多個系統(tǒng)，造成損害，累及免疫系統(tǒng)會造成機(jī)體免疫力下降，累及神經(jīng)系統(tǒng)會出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，累及消化系統(tǒng)可出現(xiàn)胃腸道疾病[8-9]。目前，臨床上針對CRA患者的治療方法主要是輸血、使用rhEPO和補(bǔ)鐵制劑的應(yīng)用。

補(bǔ)鐵制劑是臨床治療貧血的傳統(tǒng)藥物，補(bǔ)充鐵制劑的方法有口服和注射鐵制劑2種方法[4]。臨床上常用的口服鐵制劑種類繁多，如硫酸亞鐵、構(gòu)椽酸鐵鉸及富馬酸亞鐵等，口服鐵制劑有用藥方便、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠和易于被患者接受等優(yōu)勢。但是口服鐵制劑存在起效慢、用藥時間長，對于胃腸道吸收功能差或口服用藥后出現(xiàn)強(qiáng)烈不良反應(yīng)的，患者耐受性差，治療效果受到嚴(yán)重影響，甚至?xí)霈F(xiàn)停藥導(dǎo)致治療失敗的情況發(fā)生[10]，因此口服鐵制劑在臨床應(yīng)用上受到諸多限制。注射鐵制劑經(jīng)靜脈給藥，可彌補(bǔ)上述缺點(diǎn)，更具有臨床優(yōu)勢[11-12]。注射鐵制劑有蔗糖鐵、山梨醇鐵和右旋糖酐鐵等，與口服鐵制劑比較，注射鐵制劑鐵吸收率高，加之其受胃腸道反應(yīng)、食物等因素影響較小，蔗糖鐵用藥10 min左右即在體內(nèi)達(dá)到血藥濃度峰值，積極參與血液中紅細(xì)胞的生成，對貧血能很快發(fā)揮其治療效果[13]，且蔗糖鐵其毒性低、過敏反應(yīng)少，因此在臨床上被廣泛應(yīng)用[14]。

本次研究中，采用靜脈應(yīng)用蔗糖鐵注射液治療缺鐵性貧血，治療后患者Hb、Hct、Ret水平均較治療前明顯升高，并且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，原因在于蔗糖鐵以離子形式存在，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，與生理狀態(tài)下鐵蛋白結(jié)構(gòu)相似，可有效避免被腎臟清除[15]，蔗糖鐵進(jìn)入機(jī)體后，主要儲存于肝脾的巨噬細(xì)胞，釋放鐵元素通過結(jié)合鐵蛋白或鐵轉(zhuǎn)蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)至轉(zhuǎn)鐵蛋白受體上，使紅細(xì)胞和Hb能夠合成，機(jī)體鐵量得到補(bǔ)充，從而糾正患者貧血癥狀。

在臨床使用過程中，靜脈用鐵制劑也相應(yīng)的存在一定的風(fēng)險，例如部分患者會出現(xiàn)過敏反應(yīng)、身體出現(xiàn)皮疹、機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝腎功能損害等。臨床上，對靜脈用鐵制劑的不良反應(yīng)報告多種多樣，我們從臨床安全用藥和對患者安全、有效角度來看，臨床上在靜脈應(yīng)用鐵制劑的過程中要加強(qiáng)監(jiān)測，密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，降低靜脈用鐵制劑的臨床風(fēng)險。

rhEPO又稱促紅素或紅細(xì)胞刺激因子，是由肝臟和腎臟合成的一種內(nèi)源性糖蛋白，在紅細(xì)胞各生成階段均有參與，能與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，刺激紅系祖細(xì)胞增殖與分化；提高血液中Hb水平，增加Hct數(shù)目，同時對骨髓向血液釋放紅細(xì)胞有促進(jìn)作用，還能穩(wěn)定紅細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，對紅細(xì)胞膜抗氧化酶活性也有明顯的促進(jìn)作用[16]。但是單獨(dú)應(yīng)用rhEPO治療貧血，會增加機(jī)體對鐵元素的需求，臨床上主要表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清鐵低于正常水平[17]。我們認(rèn)為單純使用rhEPO治療效果欠佳，主要原因在于鐵利用障礙或是鐵劑的缺乏，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞生成刺激物抵抗。因此，在rhEPO治療基礎(chǔ)上聯(lián)合鐵劑進(jìn)行治療往往可提高治療效果。

現(xiàn)階段，臨床上關(guān)于CRA采用rhEPO聯(lián)合蔗糖鐵治療的研究相對較少，本研究通過病例對照的方法觀察了rhEPO聯(lián)合蔗糖鐵治療CRA的臨床療效。結(jié)果顯示，rhEPO聯(lián)合蔗糖鐵治療CRA效果優(yōu)良，治療后患者有效率明顯高于單獨(dú)應(yīng)用蔗糖鐵，且治療后患者Hb、Hct、Ret水平均較治療前明顯增高，并且高于單獨(dú)應(yīng)用蔗糖鐵治療患者。rhEPO聯(lián)合蔗糖鐵治療患者總不良反應(yīng)發(fā)生率與單用蔗糖鐵相比未見明顯差異，說明聯(lián)合應(yīng)用rhEPO和蔗糖鐵，其治療效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用蔗糖鐵治療，能顯著提高患者治療總有效率，快速提高血紅蛋白水平，而且不增加不良反應(yīng)風(fēng)險。

有臨床研究[18]表明，靜脈補(bǔ)充蔗糖鐵7～10 d復(fù)查血常規(guī)，Hb可提高20～40 g/L，相當(dāng)于輸400～800 mL紅細(xì)胞懸液。本研究結(jié)果與該研究相近，且聯(lián)合rhEPO后，Hb提高更明顯，我們分析可能存在如下機(jī)制：其一，腫瘤因子和機(jī)體炎癥造成鐵調(diào)素增高，抑制腸道對鐵的吸收，蔗糖鐵能有效避免這種情況，且受影響較小[19]。其二，蔗糖鐵和rhEPO兩者作用原理不同，聯(lián)合應(yīng)用可能存在相互增效的機(jī)制[20]；因此，在升高Hb水平方面和治療貧血的臨床療效上，聯(lián)合應(yīng)用rhEPO和蔗糖鐵，存在著疊加的治療效果[21]。

綜上所述，rhEPO聯(lián)合蔗糖鐵治療CRA療效確切，能顯著提高患者Hb水平，提高患者生活質(zhì)量，并且治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率無明顯增加。但是，作為回顧性研究，本研究納入病例數(shù)較少，存在選擇偏倚，研究結(jié)論有待擴(kuò)大樣本、延長隨訪時間進(jìn)一步確認(rèn)。