曹思齊，莊小云，林藝丹，黃凱利，陳水寶，戴雅蘭，戴永美

(1.福建醫(yī)科大學(xué)，福建 福州 350108；2. 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350004；3. 福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350004)

隨著人們生活習(xí)慣的不斷改變，結(jié)直腸癌逐漸成為消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，結(jié)直腸癌的發(fā)病率高居第3位，且近年發(fā)病率不斷上升，已嚴(yán)重威脅到人類健康[1-2]。雖然近年外科技術(shù)不斷發(fā)展，可對80%的早期腫瘤行根治性切除術(shù)，并且術(shù)后復(fù)發(fā)率低，有較好的預(yù)后表現(xiàn)[3]。但是對于大部分中晚期直腸癌，盡管術(shù)后結(jié)合放化療，但復(fù)發(fā)率仍高達(dá)40%。因此我們通過回顧性分析16例福建省立醫(yī)院直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床病理資料，結(jié)合近年相關(guān)文獻(xiàn)分析探討與直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)時間的相關(guān)高危因素，在一定程度上更好指導(dǎo)臨床制定直腸癌的手術(shù)方案以及做好術(shù)后隨訪。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析福建省立醫(yī)院2012年11月至2017月10月收治的16例直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，男11例，女5例，年齡40～72歲，中位年齡62.5歲，中位復(fù)發(fā)時間為21.5個月。所有患者之前均行直腸癌根治術(shù)，術(shù)前及術(shù)中均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。16例患者均經(jīng)X線、CT、B超等影像學(xué)檢查或臨床病理結(jié)果確診。

1.2 相關(guān)影響因素指標(biāo)篩選通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)選取19項相關(guān)臨床影響因素進(jìn)行綜合分析，即性別、年齡、家族惡性腫瘤史、家族腸病史、吸煙指數(shù)、是否出血、排便習(xí)慣是否改變、治療前原發(fā)灶T分期、治療前腫瘤分化程度、治療前原發(fā)灶病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否保肛、術(shù)后K-ras基因狀態(tài)、術(shù)后B-raf基因狀態(tài)、術(shù)后病理侵犯脈管、術(shù)后病理侵犯神經(jīng)、復(fù)發(fā)癥狀、復(fù)發(fā)部位是否在吻合口、復(fù)發(fā)部位是否在骶前區(qū)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，以患者直腸癌復(fù)發(fā)時間作為終點(diǎn)事件，先對19項相關(guān)臨床影響因素進(jìn)行Kaplan-Meier單因素回歸分析，再將有意義的變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 復(fù)發(fā)時間規(guī)律共入組16例直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，男11例、女5例，中位年齡62.5歲,局部復(fù)發(fā)8例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例。術(shù)后3 a內(nèi)復(fù)發(fā)的病例占100.00%(16/16)，其中1 a內(nèi)復(fù)發(fā)的病例占31.25%(5/16)，2 a內(nèi)復(fù)發(fā)的病例占31.25%(5/16)，3 a內(nèi)復(fù)發(fā)的病例占37.50%(6/16)。直腸癌術(shù)后3 a內(nèi)是復(fù)發(fā)的高危時間，本組病例無3 a后復(fù)發(fā)。

2.2 單因素分析結(jié)果對可能對直腸癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)時間有影響的相關(guān)臨床病理因素進(jìn)行Kaplan-Meier單因素回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、排便習(xí)慣是否改變、治療前腫瘤分化程度和術(shù)后K-ras基因狀態(tài)與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。見表 1。

表1 Kaplan-Meier 單因素分析結(jié)果

2.3 多因素分析結(jié)果將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.010)的影響因素帶入多因素Cox回歸分析模型中進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析。結(jié)果表明，性別和家族腸病史與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。見表 2。

表2 多因素Cox回歸分析

3 討論

直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)是指在根治性手術(shù)切除以后，在原來腫瘤瘤床周圍、腸周組織或系膜、區(qū)域淋巴結(jié)或腸道吻合口部位出現(xiàn)的與原發(fā)灶相同的病變組織[4]，主要類型有吻合口復(fù)發(fā)(包括直腸旁組織、鄰近腸系膜和淋巴結(jié))、盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)、腹壁切口種植復(fù)發(fā)、會陰部復(fù)發(fā)和周圍臟器浸潤。近年來，直腸癌的多學(xué)科綜合治療已迅速發(fā)展，放化療、中西醫(yī)結(jié)合、新輔助療法等，特別是根治術(shù)的發(fā)展為直腸癌的治療不斷提供新思路，但直腸癌病死率仍居高不下，據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，根治術(shù)后局部發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響患者術(shù)后生存的重要因素[5]。

Aghili等[6]研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者直腸癌術(shù)后更容易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，這說明年齡越小，其腫瘤的組織類型越差、分化程度越低，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，鄰近器官更易受累。本組資料單因素回歸分析結(jié)果顯示年齡是與復(fù)發(fā)時間相關(guān)的重要因素，但多因素回歸分析結(jié)果顯示年齡與復(fù)發(fā)時間無相關(guān)性，這可能是由于樣本數(shù)量較少對分析結(jié)果造成影響。相關(guān)文獻(xiàn)顯示性別與局部復(fù)發(fā)有較大的關(guān)聯(lián)性，特別體現(xiàn)在男性，這可能與男性骨盆狹小、手術(shù)操作相對困難以及術(shù)中微癌病灶易殘留有關(guān)[7]；本組資料單因素回歸分析結(jié)果顯示年齡對術(shù)后復(fù)發(fā)時間無影響，而多因素回歸分析結(jié)果顯示性別是與復(fù)發(fā)時間相關(guān)的重要因素，可能與所選樣本案例比較少且男女比例相差較大有關(guān)。若要進(jìn)一步確認(rèn)可以擴(kuò)大樣本量，平衡男女案例數(shù)，減少其他因素的干擾，再次研究。

腫瘤生物學(xué)特性也是直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。Kim等[8]研究結(jié)果表明直腸癌分化程度越低越容易導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)。武雪亮等[9]的研究發(fā)現(xiàn)印戒細(xì)胞癌的復(fù)發(fā)率明顯高于黏液腺癌及乳頭或管狀腺癌，且低、未分化癌的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于中、高分化癌，復(fù)發(fā)時間也比分化好的更早。本組單因素分析顯示治療前腫瘤分化程度與術(shù)后復(fù)發(fā)時間有相關(guān)性，但多因素回歸分析顯示治療前腫瘤分化程度與術(shù)后復(fù)發(fā)時間無相關(guān)性。Bosch等[10]研究表明，淋巴管及血管侵犯均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。本組資料中大多數(shù)患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但單因素及多因素回歸分析均未顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴血管侵犯與術(shù)后復(fù)發(fā)時間有相關(guān)性，主要考慮是樣本數(shù)量過少，必要時可以加大樣本進(jìn)行分析。

流行病學(xué)研究初步明確我國直腸癌高危因素包括環(huán)境、飲用水等外部因素及家族史等可遺傳因素。約有1/3的直腸癌患者具有家族史，但目前超過一半的遺傳性直腸癌未找到相應(yīng)的遺傳相關(guān)基因。而部分腸病被認(rèn)為是腸癌發(fā)生的潛在基礎(chǔ)，腸功能發(fā)生病變，身體消化吸收排泄功能都會受到影響，人體內(nèi)部發(fā)生病理變化，可能產(chǎn)生異常的代謝產(chǎn)物或誘使某些組織細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。本組資料單因素回歸分析結(jié)果顯示家族腸病史與術(shù)后復(fù)發(fā)時間無關(guān)，而多因素回歸分析顯示家族腸病史是與直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)時間相關(guān)的重要因素，這可能是由于樣本數(shù)量較少對分析結(jié)果造成影響。直腸功能與排便活動密切相關(guān)，若排便習(xí)慣發(fā)生改變，直腸原有的生理規(guī)律被打亂，這可能會影響直腸的作用功能，導(dǎo)致病變甚至是癌變的發(fā)生。本組資料單因素顯示排便習(xí)慣是否改變是與直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)時間相關(guān)的重要因素,但多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示兩者無關(guān)。

對于距肛緣4～6 cm的低位直腸癌其復(fù)發(fā)率較高，原因在于其病灶位置較深，顯露不理想，容易發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移，術(shù)中不易清掃干凈，或出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞脫落種植；而距肛緣>6 cm的病灶位置貼近盆腔，手術(shù)中有較好的視野顯露，易于操作，清掃較為徹底，因而復(fù)發(fā)率較低[9]。

綜上所述，單因素分析顯示，年齡、術(shù)前排便習(xí)慣是否改變、治療前腫瘤分化程度和術(shù)后K-ras基因術(shù)總是直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)時間的影響因素，而多因素分析顯示性別和家族腸病史和術(shù)前是否排便習(xí)慣改變?yōu)橹蹦c癌術(shù)后與復(fù)發(fā)時間相關(guān)的危險因素。本研究的欠缺之處在于其為回顧性研究，資料的完整度和真實(shí)度不夠飽滿，樣本數(shù)量達(dá)不到預(yù)期的要求，變量局限單一，故分析結(jié)果僅為臨床診治提供參考，如果要確定與直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)時間相關(guān)的獨(dú)立危險因素仍需前瞻性的大樣本多中心的臨床對照研究。隨著直腸癌治療手段的不斷發(fā)展，影響直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的各種因素已成為關(guān)鍵，臨床上應(yīng)當(dāng)結(jié)合腫瘤危險因素(臨床病理及分子生物學(xué)特征)分層，針對術(shù)后容易復(fù)發(fā)或恢復(fù)效果差的高危人群制定相對合理的個體化治療方案以及隨訪方案，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率和改善患者的生活質(zhì)量[11]。