張琪芳

泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建 362000

甲狀腺功能亢進是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見病，女性多見，是甲狀腺分泌過多甲狀腺激素的病理狀況，會累及到循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，使其代謝和興奮性水平呈現(xiàn)病理性的增高［1］。妊娠合并甲狀腺功能亢進會提高妊娠高血壓以及其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，若未及時治療，可對孕產(chǎn)婦、胎兒及新生兒造成不良影響，如出現(xiàn)胎兒窘迫、流產(chǎn)、早產(chǎn)或者死胎、低體質(zhì)量兒、新生兒甲狀腺疾病等情況，因此妊娠合并性甲狀腺功能亢進不可忽視，尤其是合并中度以上甲狀腺功能亢進患者，必須及時展開有效的治療，降低不良事件發(fā)生的危險［2］。丙硫氧嘧啶是臨床上常用的抗甲狀腺功能亢進藥，但長期應(yīng)用易出現(xiàn)肝損傷等不良反應(yīng)［3-5］，妊娠期患者尤為明顯，所以對藥物必須進行合理調(diào)控，慎重用藥。本文通過對妊娠合并中度甲狀腺功能亢進患者應(yīng)用低劑量丙硫氧嘧啶治療后的效果進行分析，旨在明確低劑量丙硫氧嘧啶對妊娠合并中度甲狀腺功能亢進患者的療效及對肝功能與妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬人民醫(yī)院自2016 年7 月至2020 年6 月期間收治的62 例妊娠合并中度甲狀腺功能亢進患者作為此次研究的對象，隨機數(shù)字表法分成對照組和觀察組，各31 例，均符合本次研究標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、有甲狀腺功能亢進藥物用藥史以及患有精神病癥狀拒不配合治療等患者均排除在外。本研究通過泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。研究對象對本研究均知情同意。對照組患者年齡范圍為21～39 歲，年齡（31.31±2.54）歲，孕周范圍為10～18 周，孕周（15.12±2.5）周，體質(zhì)量范圍為52～78 kg，體質(zhì)量（65.35±2.04）kg；觀察組患者年齡范圍為23～40 歲，年齡（32.11±2.62）歲，孕周范圍為12～18 周，孕周（15.02±1.30）周，體質(zhì)量范圍為51～72 kg，體質(zhì)量（66.01±0.12）kg。兩組患者基本情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具可比性。

1.2 方法 對照組患者采取常規(guī)劑量丙硫氧嘧啶（精華制藥集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32020795，規(guī)格50 mg）進行治療，治療初期藥物劑量為每天口服300 mg（3次/d，100 mg/次），口服用藥，連續(xù)治療30 d之后將藥物劑量依據(jù)患者癥狀甲狀腺功能水平酌情調(diào)整到每天攝入100～200 mg（2 次/d，50～100 mg/次），口服用藥，觀察患者病情，根據(jù)病情逐步減少藥量，直至患者癥狀得到控制，身體狀況穩(wěn)定之后開始進行維持治療階段，每天藥量維持在50 mg。觀察組患者應(yīng)用低劑量丙硫氧嘧啶進行治療，治療初期每天攝入劑量為150 mg（3 次/d，50 mg/次），連續(xù)治療30 d 后將藥物劑量依據(jù)患者癥狀甲狀腺功能水平調(diào)整到每天攝入100～150 mg（2 次/d，50～75 mg/次），期間密切觀察患者病情變化情況，待病情穩(wěn)定后將藥物調(diào)整至每天25～50 mg。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)［游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）］、肝功能指標(biāo)［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)基酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBil）］。不良妊娠結(jié)局包括新生兒畸形、低體質(zhì)量兒、流產(chǎn)以及早產(chǎn)兒等，比較兩組患者不良妊娠結(jié)局的總發(fā)生率，發(fā)生率越低代表效果越好，發(fā)生率越高則表示效果越差［6］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行研究分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)采用配對t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的甲狀腺功能指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)（FT4、TSH、FT3）水平見表1，兩組患者治療前后FT4、TSH、FT3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），治療后兩組FT3、FT4均較治療前降低，TSH均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)的比較（± s）

表1 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)的比較（± s）

注：對照組患者采取常規(guī)劑量丙硫氧嘧啶進行治療，觀察組患者應(yīng)用低劑量丙硫氧嘧啶進行治療；FT4為游離甲狀腺素，TSH 為促甲狀腺素，F(xiàn)T3為游離三碘甲狀腺原氨酸

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)31 31 FT4（pmol/L）治療前42.29±5.74 41.78±5.01 0.373 0.711治療后17.15±4.71 17.82±3.89 0.611 0.544 t值18.851 21.032 P值＜0.001＜0.001 TSH（mU/L）治療前0.016±0.005 0.017±0.004-0.870 0.388治療后1.551±0.340 1.427±0.363 1.388 0.170 t值6.777 6.703 P值＜0.001＜0.001組別對照組觀察組t值P值例數(shù)31 31 FT3（pmol/L）治療前14.35±1.85 14.54±1.86 0.403 0.688治療后4.61±1.94 4.64±1.73 0.064 0.949 t值20.229 21.699 P值＜0.001＜0.001

2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較 兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)（ALT、AST、ALP、GGT、TBil）水平見表2，治療后，觀察組患者ALT、AST 水平優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（± s）

表2 兩組妊娠合并甲狀腺功能亢進患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（± s）

注：對照組患者采取常規(guī)劑量丙硫氧嘧啶進行治療，觀察組患者應(yīng)用低劑量丙硫氧嘧啶進行治療；ALT 為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，AST 為谷草轉(zhuǎn)基酶，ALP為堿性磷酸酶，GGT為谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，TBil為總膽紅素

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)31 31 ALT（U/L）治療前24.38±12.51 26.70±13.64 0.698 0.488治療后34.79±4.36 27.64±1.15 8.829＜0.001 AST（U/L）治療前23.39±11.08 21.37±12.60 0.670 0.505治療后34.75±2.78 23.67±2.39 16.827＜0.001 ALP（U/L）治療前93.59±31.63 92.63±26.98 0.129 0.898治療后96.16±31.48 95.56±29.16 0.078 0.938組別對照組觀察組t值P值例數(shù)31 31 GGT（U/L）治療前28.10±11.39 27.70±10.86 0.142 0.888 TBil（μmol/L）治療前14.30±5.69 12.75±6.54 0.996 0.324治療后14.14±6.62 13.64±4.86 0.339 0.736治療后31.21±11.35 30.76±10.14 0.165 0.870

2.3 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較 對照組發(fā)生早產(chǎn)2 例，流產(chǎn)1 例，低體質(zhì)量兒5 例；觀察組發(fā)生早產(chǎn)1 例，流產(chǎn)1 例，低體質(zhì)量兒2 例。其中3 例早產(chǎn)兒均是低體質(zhì)量兒，只計1 次，所以對照組不良妊娠總發(fā)生6 例（19.35%），觀察組總發(fā)生3 例（9.68%），對照組患者不良事件發(fā)生率高于觀察組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.169，P=0.280）。

3 討 論

甲狀腺功能亢進是甲狀腺過度分泌甲狀腺激素引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征［7］?；颊呋A(chǔ)代謝率增高，主要有易饑、多食、消瘦、心悸、易激動、煩躁、失眠、大便次數(shù)增多等臨床表現(xiàn)。妊娠期婦女早期可因血絨毛膜促性腺激素致妊娠性甲狀腺功能亢進，中晚期基礎(chǔ)代謝水平較非妊娠增加，因此妊娠若合并甲狀腺功能亢進可明顯加重患者的上述表現(xiàn)，若患者甲狀腺功能亢進的癥狀不能得到及時改善，在長期受到病理和高代謝消耗下會使患者器官功能和系統(tǒng)功能出現(xiàn)紊亂，對母嬰的生命健康造成嚴重的威脅，繼而提高胎兒早產(chǎn)、新生兒畸形或者妊高征等的誘發(fā)概率［8］。

肝臟承擔(dān)著人體各種重要的生理功能，妊娠合并甲狀腺功能亢進，患者肝功能受損的危險性明顯增加。一方面甲狀腺功能亢進易受以下因素影響而致肝損害：（1）在代謝亢進狀態(tài)下，心輸出量雖有所增加，但肝臟血流并沒有相應(yīng)增加，致使肝臟及其他內(nèi)臟組織耗氧明顯增加，可致肝臟缺氧和自由基損傷［9］；（2）過量的甲狀腺激素可直接對肝臟產(chǎn)生毒性作用，增加肝臟對缺氧、感染的敏感性［9］；（3）過量的甲狀腺激素還可對肝臟的漿細胞和細胞內(nèi)膜造成明顯損害，也能顯著降低細胞色素P450、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性，從而改變肝內(nèi)相關(guān)酶的活性［9］；（4）過量的甲狀腺激素還可直接間接破壞肝動脈分支與門靜脈分支的壓力調(diào)節(jié)機制，造成了肝動脈分支與門靜脈分支的壓力調(diào)節(jié)機制，促使肝血竇充血、擴張、出血，壓迫了周圍的肝細胞［9］。另一方面，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、子癇、妊娠劇烈嘔吐、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝酶溶血和血小板減少綜合征等［10-11］可以引起肝損害。另外妊娠期心輸出量增加，但因胎兒分流，肝內(nèi)血循環(huán)量反而相對較少；孕期血糖、糖原、血清蛋白儲備較非孕期低，但營養(yǎng)消耗多，肝臟營養(yǎng)相對缺乏，較易受各種病毒及毒素侵害，且除母體外，孕期肝臟還得承擔(dān)的代謝、解毒及排泄功能，負擔(dān)較非孕期明顯加重。這系列因素使得妊娠期婦女易出現(xiàn)肝損害。因此對于妊娠合并甲狀腺功能亢進的患者，尤要注意藥物的肝臟安全性問題。

丙硫氧嘧啶是硫脲類甲狀腺功能抵制劑［12］，療效顯著。通過與甲狀腺過氧化酶結(jié)合，丙基硫氧嘧啶抑制甲狀腺酪氨酸的碘化和偶聯(lián)，進而抑制甲狀腺素的合成；另外丙硫氧嘧啶能夠阻斷氧化碘與甲狀腺球蛋白的結(jié)合，從而抑制甲狀腺素向三碘甲狀原氨酸的轉(zhuǎn)化速度，使外周循環(huán)活性較強的三碘甲狀原氨酸含量較快下降，進而改善患者甲狀腺功能亢進相關(guān)癥狀。但臨床上丙基硫氧嘧啶引起肝損傷并不少見，其引起藥物性肝炎的患病率為2.700%，引起肝衰竭的發(fā)生率為0.048%［7］。目前認為丙基硫氧嘧啶引起肝損害的原因是藥物在肝臟進行生物轉(zhuǎn)換的過程中形成代謝活性物質(zhì)，并與各種肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，然后與半抗原修飾的蛋白發(fā)生免疫反應(yīng)，造成肝臟損害，其引起肝損害與劑量無關(guān)［13］。筆者對此觀點不完全茍同。筆者認為免疫反應(yīng)是丙基硫氧嘧啶引起肝損害的其中一個原因。妊娠合并甲狀腺功能亢進的婦女，其肝功能受損的危險性顯著增加，丙基硫氧嘧啶主要在肝臟中代謝［14］，應(yīng)用該藥治療會加重妊娠合并甲狀腺功能亢進婦女肝臟的負擔(dān)而可能引起肝損害，而這種損害與劑量相關(guān)。另外，丙硫氧嘧啶會通過胎盤進入到胎兒的循環(huán)系統(tǒng)，對胎兒生長發(fā)育造成一定的影響，提高妊高征、新生兒畸形以及胎兒早產(chǎn)等諸多不良事件的發(fā)生率［15］。因此必須對妊娠合并甲狀腺功能亢進的患者丙硫氧嘧啶的應(yīng)用劑量進行深入的探討和研究。本文通過對妊娠期合并甲狀腺功能亢進患者分別應(yīng)用常規(guī)劑量和低劑量丙硫氧嘧啶進行治療的臨床效果實施比對，對上述內(nèi)容進行選擇性的甄別后得出以下結(jié)果：兩組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)FT3、FT4、TSH 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組患者不良事件發(fā)生率、ALT 及AST 水平優(yōu)于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；觀察組良妊娠結(jié)局發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由此可知，臨床上應(yīng)用低劑量丙硫氧嘧啶對妊娠期合并中度甲狀腺功能亢進的患者進行治療其抗甲狀腺功能亢進療效與應(yīng)用常規(guī)劑量丙硫氧嘧啶治療相當(dāng)，不影響妊娠結(jié)局，但肝損害較少。

綜上所述，筆者認為妊娠期合并中度甲狀腺功能亢進時，在治療效果得到充分保障且不會增加不良妊娠結(jié)局的前提下，可優(yōu)先選擇低劑量丙硫氧嘧啶實施治療，以盡可能減少肝損害。本研究納入的研究對象例數(shù)較少，對于低劑量丙硫氧嘧啶與妊娠合并中度甲狀腺功能亢進的甲狀腺功能、肝功能及妊娠結(jié)局的相關(guān)性還有待進一步深入研究。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。