畢婷婷 林慶煥 李曉帆 周升銘 吳喜才

1廣東省婦幼保健院藥學(xué)部，廣州 511400；2廣東省婦幼保健院內(nèi)科，廣州 511400

甲狀腺功能亢進(jìn)是指因甲狀腺激素產(chǎn)生過多引起的臨床綜合征，屬于臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病［1］。該疾病的主要發(fā)病機(jī)制為甲狀腺激素過量合成或分泌，導(dǎo)致機(jī)體的代謝環(huán)節(jié)出現(xiàn)異?？哼M(jìn)反應(yīng)以及系統(tǒng)興奮性異常增高，進(jìn)而誘發(fā)甲狀腺毒癥［2］。甲狀腺的高危發(fā)病人群為20～40歲的女性，占比約為40%，常見癥狀為甲狀腺腫大、體質(zhì)量異常減少、食欲亢進(jìn)及多汗等［3］。根據(jù)其病因又可分為原發(fā)性甲亢、繼發(fā)性甲亢及功能性腺瘤，其中以原發(fā)性甲亢最為常見，隨著病情進(jìn)展可能累及全身，可能誘發(fā)心功能、肝功能及皮膚受損等［4］。目前臨床上用于該疾病治療的主要手段為藥物，長(zhǎng)期藥物治療對(duì)患者機(jī)體功能損傷較大，因此治療時(shí)如果降低對(duì)重要器官功能損傷逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文旨在探討在甲狀腺功能亢進(jìn)治療中聯(lián)合應(yīng)用丙硫氧嘧啶、比索洛爾的臨床價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取100 例2020 年3 月至2021 年2 月廣東省婦幼保健院收治的甲狀腺功能亢進(jìn)患者，隨機(jī)數(shù)字表法將其分為單藥組與聯(lián)合組，各50 例。單藥組中男性17 例，女性33 例；年齡范圍為20～68 歲，年 齡（47.39±1.13）歲；病 程 范 圍 為0.6～7.3 年，病 程（3.16±0.74）年。聯(lián)合組患者男性19 例，女性31 例；年齡范圍為20～67 歲，年齡（46.98±1.27）歲；病程范圍為0.6～7.1 年，病程（3.26±0.69）年。本次研究經(jīng)廣東省婦幼保健院倫理委員會(huì)審批同意。兩組患者一般基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》［5］中甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18 歲；患者本人及其家屬均知情且簽署相關(guān)同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫系統(tǒng)疾??；合并精神障礙；合并惡性腫瘤；合并甲狀腺病理改變；合并妊娠。

1.2 方法 單藥組患者給予丙硫氧嘧啶［生產(chǎn)廠家：Lomapharm Rudolf Lohmann GmbH KG（德國(guó)赫爾布蘭德制藥廠），批準(zhǔn)文號(hào)：H20150035（原H20130868），規(guī)格：50 mg×100 s］治療，溫水口服，初始劑量為300 mg/d，每天早中晚3 次隨餐服用，100 mg/次。用藥后根據(jù)患者癥狀變化情況對(duì)劑量進(jìn)行增減，后期減少至50～100 mg/d。治療周期為3 個(gè)月。聯(lián)合組給予丙硫氧嘧啶+比索洛爾［生產(chǎn)廠家：Merck KGaA（德國(guó)默克公司），批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170042（原H20100678），規(guī)格：5 mg×10 s］治療。丙硫氧嘧啶用法用量及生產(chǎn)廠家均同單藥組；比索洛爾用法為口服用藥，用量為5 mg/d，1 次/d，用藥后根據(jù)患者癥狀變化情況對(duì)劑量進(jìn)行增減，治療周期為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）顯效：癥狀消失，甲狀腺免疫學(xué)檢查結(jié)果正常且心電圖無異常；有效：癥狀基本消失，甲狀腺免疫學(xué)檢查結(jié)果基本正常，心電圖無異常；無效：癥狀無改善甚至加重。（2）甲狀腺激素水平：抽取治療前后空腹靜脈血液5 ml，離心處理后采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）、血清促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺刺激性抗體（TSAb）。（3）肝功能：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）。（4）血脂水平：抽取患者空腹血液后采用免疫計(jì)數(shù)器進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）。（5）治療安全性：記錄治療期間甲減、腹脹、低血壓、皮疹癥狀的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件對(duì)本次數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 臨床療效方面，單藥組低于聯(lián)合組（χ2=59.278，P＜0.001），見表1。

表1 兩組甲狀腺功能亢進(jìn)患者的臨床療效比較[例（%）]

2.2 治療前后甲狀腺激素水平比較 治療前，兩組患者FT3、FT4、TSH、TSAb 水平相近（均P＞0.05）；治療后，與單 藥 組 相 比，聯(lián) 合 組TSH 較 高，F(xiàn)T3、FT4、FSAb 較 低（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療前后FT3、FT4、TSH、FSAb水平比較（± s）

表2 兩組甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療前后FT3、FT4、TSH、FSAb水平比較（± s）

注：?jiǎn)嗡幗M給予丙硫氧嘧啶治療；聯(lián)合組給予丙硫氧嘧啶+比索洛爾治療；FT3 為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4 為游離甲狀腺素，TSH 為促甲狀腺素，TSAb為甲狀腺刺激性抗體

組別聯(lián)合組單藥組t值P值例數(shù)50 50 FT3（pmol/L）治療前19.32±4.71 19.35±4.24 0.033 0.973治療后7.28±2.17 14.09±2.64 14.091＜0.001 FT4（pmol/L）治療前13.97±2.15 14.18±2.09 0.495 0.621治療后8.37±2.18 11.15±2.47 5.967＜0.001 TSH（mIU/L）治療前0.57±0.13 0.55±0.12 0.799 0.426治療后4.98±1.02 3.27±0.73 9.640＜0.001 FSAb（IU/L）治療前1.16±0.32 1.15±0.33 0.154 0.878治療后0.56±0.11 0.87±0.23 8.598＜0.001

2.3 治療前后肝功能水平比較 治療前，兩組患者AST、ALT、TBil 水平相近（均P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組各指標(biāo)水平均低于單藥組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療前后AST、ALT、TBil水平比較（± s）

表3 兩組甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療前后AST、ALT、TBil水平比較（± s）

注：?jiǎn)嗡幗M給予丙硫氧嘧啶治療；聯(lián)合組給予丙硫氧嘧啶+比索洛爾治療；AST為谷草轉(zhuǎn)氨酶，ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，TBil為總膽紅素

組別聯(lián)合組單藥組t值P值例數(shù)50 50 AST（U/L）治療前64.82±11.14 65.21±10.29 0.182 0.856治療后30.47±4.25 38.21±5.63 7.759＜0.001 ALT（U/L）治療前66.47±12.35 65.27±11.98 0.493 0.623治療后31.15±3.27 39.14±2.97 12.848＜0.001 TBil（μmol/L）治療前13.15±1.17 13.26±1.27 0.450 0.653治療后14.57±0.42 15.69±2.17 3.583＜0.001

2.4 治療前后血脂水平比較 治療前，兩組患者TC、LDL-C、TG 水平相近（均P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組各指標(biāo)水平均較單藥組高（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療前后TC、LDL-C、TG水平比較（± s）

表4 兩組甲狀腺功能亢進(jìn)患者治療前后TC、LDL-C、TG水平比較（± s）

注：?jiǎn)嗡幗M給予丙硫氧嘧啶治療；聯(lián)合組給予丙硫氧嘧啶+比索洛爾治療；TC為總膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，TG為三酰甘油

組別聯(lián)合組單藥組t值P值例數(shù)50 50 TC（mmol/L）治療前2.08±0.31 2.15±0.32 1.111 0.269治療后4.97±0.07 3.53±0.28 35.280＜0.001 LDL-C（mmol/L）治療前2.39±0.35 2.41±0.36 0.282 0.779治療后3.65±1.01 3.02±0.73 3.575＜0.001 TG（mmol/L）治療前0.18±0.32 0.17±0.02 0.221 0.826治療后1.21±0.12 0.95±0.21 7.601＜0.001

2.5 治療安全性比較 單藥組發(fā)生甲減1 例，腹脹1 例，低血壓1 例，皮疹1 例，共發(fā)生不良反應(yīng)4 例（8%）；聯(lián)合組發(fā)生腹脹2例，低血壓1例，共發(fā)生不良反應(yīng)3例（6%）；兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.154，P=0.691）。

3 討 論

研究數(shù)據(jù)表明，甲狀腺功能亢進(jìn)的患病率約為1.3%，其中有明顯癥狀的約為0.5%，其中女性較多。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，通常情況下人體自身分泌的甲狀腺激素足以滿足身體需求，因此當(dāng)甲狀腺激素分泌異常增多時(shí)即會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)［6］。甲狀腺激素水平與人體消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)等的代謝情況有直接關(guān)系，目前臨床上治療方法包括抗甲狀腺藥物治療、放射碘治療和手術(shù)治療，其中藥物治療應(yīng)用最為頻繁［7］。

抗甲狀腺藥物的主要藥物之一為硫脲類，其中最為常見的有甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶等。丙硫氧嘧啶起效快，可快速抑制甲狀腺內(nèi)酪氨酸的碘化，并對(duì)已碘化的相關(guān)成分的縮合起到有效抑制作用，抑制過氧化物酶的形成，導(dǎo)致甲狀腺激素失活，阻礙甲狀腺激素的合成［8］。比索洛爾是一種應(yīng)用較為廣泛的腎上腺激素受體阻斷藥物，常用于心律失常等疾病的治療，同時(shí)有學(xué)者研究認(rèn)為該藥物對(duì)于甲狀腺功能的改善有一定積極作用［9］。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組療效較高，提示丙硫氧嘧啶聯(lián)合比索洛爾療效較好。同時(shí)本研究結(jié)果顯示聯(lián)合組患者甲狀腺激素水平、肝功能、血脂水平均較好，分析原因?yàn)椋海?）比索洛爾對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的兒茶酚胺的興奮作用具有較好抑制和削弱作用，作為一種β 受體拮抗劑類藥物，對(duì)患者機(jī)體內(nèi)的腎上腺素的分泌也有一定的調(diào)節(jié)效果，對(duì)患者神經(jīng)功能及心功能均有較好的改善作用［10-11］；（2）甲狀腺功能亢進(jìn)患者血脂較低，這是因?yàn)榧谞钕偎厮竭^高會(huì)誘導(dǎo)兒茶酚胺及相關(guān)生長(zhǎng)素的激活，促進(jìn)脂肪分解［5］。丙硫氧嘧啶可有效改善患者血脂水平。最后本研究結(jié)果顯示兩組治療安全性相近，提示兩者聯(lián)用具有較高的安全性。

綜上所述，丙硫氧嘧啶聯(lián)合比索洛爾應(yīng)用于甲狀腺功能亢進(jìn)治療中優(yōu)勢(shì)明顯，對(duì)療效、甲狀腺激素及肝功能水平等指標(biāo)均有較好的改善效果，值得進(jìn)一步研究推廣。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。