劉宗林 孫衛(wèi)兵 蔣思雄 田豐

1遼寧省鞍山市腫瘤醫(yī)院泌尿外科 114000；2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，遼寧 116021

上尿路尿路上皮癌（UTUC）是為腎盂癌、輸尿管癌的總稱，占所有尿路上皮癌的5%～10%［1］。UTUC 常見于40～70 歲之間人群。腎盂癌比輸尿管癌發(fā)病率高2～3 倍［2］。UTUC患者預(yù)后與分期相關(guān)，腫瘤浸潤的深度決定患者術(shù)后存活時間［3］。另外，年齡、是否吸煙、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣情況及原發(fā)腫瘤的位置均是影響預(yù)后的因素［4］。

腫瘤性炎癥可促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［5］，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是機體免疫指標(biāo)，被發(fā)現(xiàn)與多種腫瘤相關(guān)聯(lián)。通過對胃癌、肝癌等多個腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)NLR具有較高的靈敏度，也有較高的特異度［6］。NLR 作為炎癥指標(biāo)，具有取材簡單、易檢測及經(jīng)濟實用等特征，被多個醫(yī)學(xué)中心研究。本次研究收集70例UTUC 患者術(shù)前血常規(guī)情況，計算NLR，進一步分析NLR 與患者臨床、病理等特征參數(shù)之間的關(guān)系，探討NLR在UTUC中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008 年1 月至2017 年12 月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科行手術(shù)治療的70 例UTUC患者，查找患者病理組織標(biāo)本及相關(guān)臨床資料。其中男性47 例，女性23 例，患者年齡范圍為35～85 歲，中位年齡69 歲。腫瘤分期：根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC，2009）版進行分期。pT 分期：T1 期18 例，T2 期17 例，T3 期32 例、T4 期3 例。病理分級：低級別尿路上皮癌12 例，高級別尿路上皮癌51例，高級別尿路上皮癌伴鱗狀分化6例，高級別尿路上皮癌伴有腺樣分化1例。統(tǒng)計血常規(guī)，計算NLR。

1.2 病例標(biāo)準 入組標(biāo)準：（1）病理診斷為腎盂或輸尿管癌；（2）在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行手術(shù)的患者，并且資料完整；（3）術(shù)前無感染患者的血常規(guī)；（4）術(shù)前無放療、化療及針對腫瘤治療的患者。排除標(biāo)準：（1）臨床或病理診斷為腎盂或輸尿管腫瘤，未行手術(shù)治療的患者；（2）排除婦科或胃腸腫瘤侵及腎盂、輸尿管患者；（3）原始數(shù)據(jù)提供不完整的患者或后續(xù)隨訪失聯(lián)患者；（4）術(shù)前有影響血常規(guī)變化的急性損傷、急慢性炎性反應(yīng)、血液系統(tǒng)疾病等基礎(chǔ)疾病。

1.3 病例隨訪及計算 隨訪時間及方式：采用門診復(fù)查，住院復(fù)查及治療或外院復(fù)查后，電話隨訪患者。初次隨訪時間為術(shù)后的第1～3 個月，隨訪截止日期至2017 年12 月31 日。隨訪截止為患者死亡或再隨訪。隨訪內(nèi)容：患者生存情況、疾病進展情況及患者治療情況。死亡患者包括死亡時間、死亡原因。死亡時間以末次隨訪時間為準。DFS（無病生存期）：即首次治療后至腫瘤復(fù)發(fā)的時間。OS（總生存期）：為確診至死亡的時間或到截止隨訪日期。以上時間以月為單位進行計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗。生存分析采用單因素分析方法及多因素方法分析。單因素用Kaplan-Meier 法，各數(shù)據(jù)組間比較采用Log-rank 檢驗；多因素分析采用COX 回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NLR 情況 70 例患者中NLR 25%、50%及75%值分別為：1.750 8、2.629 9、4.766 9。根據(jù)隨訪結(jié)束時，患者腫瘤特異性生存或死亡結(jié)果，繪制受試者工作特征曲線（ROC），見圖1。計算約登指數(shù)，NLR=4.079 時ROC 的曲線下面積最大，數(shù)值為0.659（95%CI0.520～0.798，約登指數(shù)=0.368，靈敏度為54.2%，特異度為82.6%，P=0.029）。因此確定NLR=4.079 為最佳臨界值，將NLR＜4.079 者定義為低NLR 組，NLR≥4.079 者 為 高NLR 組。70 例 中，低NLR 組52例，高NLR組18例。

圖1 中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）評估70例上尿路路上皮癌患者預(yù)后的受試者工作特征曲線

2.2 NLR 與臨床數(shù)據(jù)關(guān)系 不同組間的NLR 值比較，結(jié)果顯示為：NLR 與臨床分期、病理分級、是否局部復(fù)發(fā)及是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 70例尿路上皮癌患者的中性粒/淋巴細胞比值與各臨床參數(shù)關(guān)系

2.3 UTUC預(yù)后分析

2.3.1 與患者DFS的分析 將70例患者的資料與DFS進行分析。采用Kaplan-Meier 法進行單因素分析，各數(shù)據(jù)組間比較采用Log-rank 檢驗。結(jié)果顯示：NLR 表達高低、腫瘤大小、臨床分期、病理分級、脈管癌栓與DFS相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 影響70例尿路上皮癌患者DFS的單因素分析

基于以上單因素分析結(jié)果，進一步采用Cox 回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示NLR 高低可以顯著影響患者DFS 的狀態(tài)（P=0.044），NLR 高表達的患者DFS 是NLR 低表達的患者的2.608 倍。腫瘤大小、臨床分期、病理分級及脈管癌栓不能影響患者的DFS，均P＞0.05。見表3及圖2。是NLR低表達的4.897倍，病理分級為高級別伴鱗化或腺化分級對患者OS 預(yù)后相關(guān)因素（P=0.042），是病理低級別患者的9.337 倍。是否局部復(fù)發(fā)及是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移對OS 預(yù)后因素相關(guān)（P＜0.05）。其余因素未見明顯相關(guān)。見表5、圖3。

圖3 OS 生存曲線（A 為NLR 累積生存曲線，B 為臨床分期累積生存曲線，C 為病理分級累積生存曲線，D 為是否局部復(fù)發(fā)累積生存曲線,E為是否發(fā)生轉(zhuǎn)移累積生存曲線）

表3 影響70例尿路上皮癌患者DFS的多因素分析

表5 影響70例尿路上皮癌患者OS的多因素分析

圖2 DFS生存曲線（A為NLR累積生存曲線，B為腫瘤大小累積生存曲線，C為臨床分期累積生存曲線，D為有無脈管癌栓累積生存曲線，E為病理分級累積生存曲線）

3 討 論

2.3.2 與OS 的分析 對患者的臨床、病理資料與OS進行分析。采用Kaplan-Meier 法進行單因素分析，結(jié)果顯示NLR、臨床分期、病理分級、是否局部復(fù)發(fā)、是否轉(zhuǎn)移與患者OS 相關(guān)性明顯（均P＜0.05）（表4）。基于以上單因素分析結(jié)果進一步，采用Cox 回歸模型進行多因素分析。分析結(jié)果顯示：NLR 高低顯著患者的OS（P=0.002），NLR 高表達

表4 影響70例尿路上皮癌患者OS的單因素分析

尿路上皮癌是腎盂癌、輸尿管癌和膀胱癌的總稱。UTUC 占所有尿路上皮癌5%～10%［1］。中國尿路上皮癌患者的平均年齡為55歲，男女的比例約為3∶1［7］。腎盂癌是輸尿管癌2～3 倍［2］。因UTUC 預(yù)后較差，尋找預(yù)測預(yù)后指標(biāo)十分重要。

近期發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)是腫瘤進展的重要組成部分［8］。研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，較高的炎性反應(yīng)預(yù)示腫瘤的預(yù)后不良。多個試驗發(fā)現(xiàn)NLR 與結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、肺癌及乳腺癌等多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)聯(lián)［9-11］，NLR 升高預(yù)示腫瘤患者預(yù)后不良［12］。Queen 等［13］研究顯示，炎性細胞可能參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移都有炎性細胞的參與體現(xiàn)。腫瘤周圍環(huán)境中有多數(shù)的中性粒細胞和淋巴細胞。中性粒細胞可能參與抑癌基因的突變及免疫作用。血液循環(huán)系統(tǒng)中的中性粒細胞可分泌多種細胞因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6，對腫瘤細胞生長有強化效果。中性粒細胞可分泌血管內(nèi)皮生長因子，血管內(nèi)皮生長因子可促進血管的生長，可能參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和腫瘤浸潤性發(fā)展；中性粒細胞分泌的精氨酸酶、一氧化氮、活性氧等能夠抑制T 淋巴細胞活性，從而削弱以T 淋巴細胞為主力軍的免疫反應(yīng)。Ebihara 和Koyama［14］報道淋巴細胞是腫瘤特異性免疫反應(yīng)細胞，是機體的反應(yīng)保護細胞，可監(jiān)控機體是否發(fā)生癌變，對腫瘤細胞起殺傷作用。尤其是CD4+、CD8+淋巴細胞共同參與對腫瘤細胞的辨識、確認并殺傷過程。因此，機體的淋巴細胞水平反應(yīng)患者抗腫瘤的免疫能力。在對腫瘤的研究過程中發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞與腫瘤細胞之間存在相互促進作用，中性粒細胞計數(shù)升高、淋巴細胞計數(shù)降低反映了機體高炎性反應(yīng)狀態(tài)，高NLR更是反映機體抗腫瘤能力低下的表現(xiàn)，也反映了免疫功能較差的水平。在多項多腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)，患者NLR升高與患者OS和DFS存在相關(guān)性［15］，高NLR預(yù)示著患者預(yù)后不良。Absenger等［16］對504例腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，NLR 水平的高低可預(yù)測患者腫瘤復(fù)發(fā)時間和總體生存期。白云金等［17］收集了214 例首發(fā)肌層浸潤性膀胱癌，高NLR是影響MIBC 預(yù)后的獨立危險因素。黃燚等［18］在小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)，高NLR 組患者OS 顯著低于低NLR 組。Shimizu等［19］研究結(jié)果顯示，術(shù)前NLR值與非小細胞肺癌性別、腫瘤大小和生存期呈負相關(guān)。Ji等［20］認為術(shù)前NLR 與術(shù)后肝癌的DFS和OS呈現(xiàn)負性關(guān)聯(lián)。Dirican 等［21］研究顯示，術(shù)前血NLR 升高與乳腺癌患者DFS 和OS 負相關(guān)。在多項研究中，外周血NLR 值均與患者疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)，NLR有望成為評估腫瘤患者預(yù)后的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，患者高NLR 是影響UTUC 的臨床分期、病理分級、是否局部復(fù)發(fā)及是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的不良因素。NLR 高低與患者DFS 的預(yù)后因素相關(guān)；NLR 高表達的患者DFS 是NLR 低表達的患者DFS 的2.608 倍。NLR、高級別伴鱗化或腺化分級、是否局部復(fù)發(fā)及是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移對OS呈現(xiàn)明顯相關(guān)性，與文獻報道的結(jié)果一致［22-25］。

因此，NLR 在UTUC 中，作為患者術(shù)前資料容易獲得，是一種便捷、經(jīng)濟的檢測指標(biāo)，在臨床應(yīng)用中可能作為患者預(yù)后不良的參數(shù)。NLR 有望成為預(yù)測UTUC 患者的病情評估及預(yù)后生存的指標(biāo)。