王倩楠 張加強 崔明珠 索曉燕 許俊 朱永鋒

1 河南大學(xué)人民醫(yī)院，鄭州 450000；2 河南省人民醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，鄭州450000

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）通常是短暫的，但可能與永久性癡呆的發(fā)生率增加甚至病死率相關(guān)。多種因素包括麻醉的類型和手術(shù)所致的炎性反應(yīng)等都有助于POCD 的發(fā)生和發(fā)展［1］。大中型手術(shù)如心臟手術(shù)等通?？蓪?dǎo)致機體出現(xiàn)炎癥及免疫抑制，嚴(yán)重者可造成機體重要臟器發(fā)生損傷［2］。POCD 對患者術(shù)后生命安全可造成較為嚴(yán)重的不良影響，嚴(yán)重者可影響臨床預(yù)后［3］。針?biāo)幤胶饴樽恚╝cupuncture-drug balanced anesthesia，ADBA）中以針刺療法聯(lián)合全身麻醉為主，而經(jīng)皮穴位電刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是一種無創(chuàng)傷性的電刺激技術(shù)，不引起患者疼痛，且實施方法十分簡便。TEAS 可產(chǎn)生緩解疼痛的功效，促進(jìn)患者入眠，降低接受手術(shù)治療患者機體內(nèi)的炎性反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)［4］。另有研究結(jié)果表明，TEAS 在慢性疾病患者中具有良好的功效，可解除疲勞，提高機體功能，改善預(yù)后［5］。婦科腫瘤切除術(shù)是河南大學(xué)人民醫(yī)院常規(guī)開展的一種術(shù)式，目前已取得了較好的臨床效果。本研究擬探討ADBA 對婦科腫瘤切除術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能及短期臨床預(yù)后的影響，以評價其實際的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019 年10 月至2020 年7 月于河南大學(xué)人民醫(yī)院接受診斷并確診為婦科腫瘤的老年患者109 例，最終納入擇期行外科手術(shù)治療的患者80 例，術(shù)式為婦科腫瘤切除術(shù)。在納入本研究的所有患者中，罹患子宮肌瘤者有50 例，罹患宮頸癌者有17 例，罹患卵巢腫瘤者有13例。入選該研究的患者年齡65～79歲，身高145～175 cm，體質(zhì)量40～75 kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ或Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前伴有認(rèn)知功能低下；有明顯的神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾患；罹患有嚴(yán)重的心功能不全或呼吸系統(tǒng)疾??；合并有嚴(yán)重的腎功能不全；重度心臟傳導(dǎo)阻滯，高血壓、冠心病和糖尿?。恍g(shù)前語言交流及認(rèn)知障礙；長期服用類固醇類藥物、激素藥物；近期有重大手術(shù)史；嚴(yán)重的視力和聽力障礙。剔除標(biāo)準(zhǔn)：圍術(shù)期發(fā)生不良事件，如出血量＞600 ml；圍術(shù)期感染；麻醉時間＞4 h；術(shù)后視覺模擬評分（VAS）＞3 分；再次手術(shù)。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有患者通過電腦產(chǎn)生的隨機數(shù)字表分為ADBA 組（40 例）和常規(guī)麻醉組（CA 組，40 例）。本研究方案在實施前先提交河南大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會備案并經(jīng)審核通過后再開展具體的相關(guān)研究。在選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者前，與每一位患者充分溝通該研究方案的流程和倫理學(xué)原則，獲得患者及其家屬充分理解和同意后再與其簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前均不用藥。術(shù)前半小時，將患者接入手術(shù)室，常規(guī)連接心電監(jiān)護(hù)、血氧飽和度（SpO2）及腦電雙頻譜指數(shù)（BIS），建立外周靜脈通路，局部麻醉下行橈動脈穿刺并置管監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓。手術(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)的全身麻醉策略，麻醉誘導(dǎo)：靜脈推注咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg，舒芬太尼（批號：91A11111，人福醫(yī)藥公司，中國）0.50 μg/kg，羅庫溴銨0.8 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，待肌松滿意后行氣管插管機械通氣。采用容量控制通氣模式，潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12 次/min，吸呼比為1∶2。維持PETCO235～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），維持氣道峰壓＜25 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。術(shù)中維持采用全憑靜脈麻醉維持BIS值40～60。微量泵入丙泊酚4～8 mg·kg-1·h-1，持續(xù)靜脈輸注瑞芬太尼0.25～2.00μg·kg-1·min-1，間斷追加羅庫溴銨0.3 mg/kg。維持BIS 值40～60，將平均動脈血壓和心率維持在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)。術(shù)畢接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵。配方為2.00μg/kg的舒芬太尼注射液，用生理鹽水稀釋至100 ml，參數(shù)設(shè)置為背景輸注量2 ml/h，追加劑量為2 ml，鎖定時間為15 min。當(dāng)患者疼痛評分到達(dá)4分以上，需要靜脈給予舒芬太尼0.05μg/kg進(jìn)行急救鎮(zhèn)痛。

1.3 干預(yù)措施 麻醉前10 min ADBA 組選定患者雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴（PC6）及合谷穴（L14），使用蘸有醫(yī)用酒精的棉簽充分擦拭內(nèi)關(guān)穴（PC6）和合谷穴（L14）穴位處的皮膚消毒和脫脂，保證電極片與皮膚接觸良好，將電極片粘貼于上述各個穴位上，連接HANS-200A 韓氏穴位神經(jīng)刺激儀（南京濟(jì)生醫(yī)療科技有限公司），設(shè)置電刺激參數(shù)：疏密波型，頻率2/100 Hz，強度6 mA，刺激方波持續(xù)時間3 s，持續(xù)電刺激直至術(shù)畢。CA 組于相同穴位上貼置電極片，但不進(jìn)行電刺激

1.4 患者血漿白細(xì)胞介素6、8（IL-6、IL-8）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平的測定 分別于術(shù)前30 min（T0）、手術(shù)開始后30 min（T1）及術(shù)后60 min（T2）、24 h（T3）、3 d（T4）和5 d（T5）時留取中心靜脈血，放置于肝素化后的抗凝管內(nèi)，30 min 內(nèi)運送至本院實驗室，4 ℃、2 000×g 下離心10 min。分離的血漿樣品存放于-80 ℃直至送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血漿IL-6、IL-8及TNF-α 水平，所需試劑盒購自英國Abcam公司。

1.5 患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的評估 本研究采用簡易精神狀態(tài)評價量表（MMSE）［6］排除得分≤23 分的患者。MMSE聯(lián)合蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）［6］用于檢查患者術(shù)前1 d、術(shù)后3 d及7 d時認(rèn)知能力下降水平。

1.6 兩組患者術(shù)后短期臨床預(yù)后指標(biāo)及主要不良事件的發(fā)生率 統(tǒng)計分析兩組患者術(shù)后住院時間。統(tǒng)計患者術(shù)后主要不良事件的發(fā)生率：肺部并發(fā)癥、竇性心動過緩、呼吸抑制、竇性心動過速、高血壓、低血壓、惡心嘔吐等［7］。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 20.0 和Graphpad prism 7.0 軟件進(jìn)行分析。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05 差異有統(tǒng)計意義。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x±s）進(jìn)行統(tǒng)計描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（QR）］表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線臨床資料及術(shù)中指標(biāo)比較 兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤類型、麻醉時間、手術(shù)時間和ASA分級等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組老年婦科腫瘤患者基線臨床資料及術(shù)中指標(biāo)的比較

2.2 兩組不同時點血漿IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比較 與T0時比較，T1～T5時兩組患者血漿IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均明顯升高（均P＜0.05）。T1～T5時，ADBA 組患者血漿IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均明顯低于CA 組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組老年婦科腫瘤患者不同時點血漿IL-6、IL-8和TNF-α水平比較（pg/ml，-x±s）

2.3 兩組術(shù)后認(rèn)知功能水平比較 與術(shù)前1 d 比較，術(shù)后3 d兩組MMSE和MoCA評分均降低（均P＜0.05）；與術(shù)后3 d 比較，術(shù)后7 d 兩組MMSE 和MoCA 評分均升高（均P＜0.05）；術(shù)后3 d 及術(shù)后7 d 時ADBA 組MMSE 和MoCA 評分均高于CA組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組老年婦科腫瘤患者術(shù)后認(rèn)知功能水平比較（分，-x±s）

2.4 兩組住院時間、術(shù)后不良事件發(fā)生率比較ADBA 組術(shù)后住院時間較CA 組明顯縮短，術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率較CA 組明顯降低（均P＜0.05）。兩組呼吸抑制、竇性心動過緩、竇性心動過速、高血壓、低血壓和惡心嘔吐等發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表4。

表4 兩組老年婦科腫瘤患者住院時間、術(shù)后不良事件發(fā)生率比較

3 討 論

在本研究中，與對照組相比，ADBA 組患者炎性細(xì)胞因子（血漿IL-6 和IL-8 及TNF-α）水平降低；此外，通過術(shù)后認(rèn)知功能的評估可知，ADBA 組患者POCD 的發(fā)生率較低。由此可知，ADBA 可以抑制血漿IL-6 和IL-8 及TNF-α 的釋放，并可預(yù)防POCD的發(fā)生。

包括術(shù)后譫妄（POD）和POCD 在內(nèi)的術(shù)后認(rèn)知障礙是老年患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知的常見并發(fā)癥。POD 的特點是患者注意力不集中，思維混亂，意識水平改變。通常情況下，POD 多發(fā)生在手術(shù)后前3 d。POCD 的特征是記憶力、理解力和注意力的認(rèn)知障礙。POCD 通常發(fā)生在手術(shù)后幾天至幾周內(nèi)。手術(shù)操作和全身麻醉會引起許多并發(fā)癥，POCD屬于其中的一種。POCD沒有統(tǒng)一的國際定義，應(yīng)該是一個涉及發(fā)生在手術(shù)后認(rèn)知功能的新缺陷。POCD 可持續(xù)幾天到幾個月。盡管缺乏對POCD 的統(tǒng)一定義，但POCD 患者需要更長的住院時間并在其家庭環(huán)境中進(jìn)行調(diào)整。POCD 患者失去了獲取信息的能力，語言功能下降，抽象思維、視覺空間分析、理解和評估事件及計數(shù)和解決問題的能力均減弱。POCD 患者對日?；顒拥挠绊憰黾铀劳鲲L(fēng)險。一些患者無法返回他們的生活環(huán)境，需要專門的人員照顧，這對社會及經(jīng)濟(jì)均有不利影響。因此，POCD 是一種疾病，通常會隨著時間的流逝而發(fā)生率升高，且主要影響老年人［8］，但可發(fā)生在任何年齡。本研究聯(lián)合使用MMSE 和MoCA 評估患者術(shù)后認(rèn)知功能。

本研究數(shù)據(jù)表明，CA 組和ADBA 組患者T2～T5時血漿IL-6和IL-8及TNF-α水平均明顯增加；但是，ADBA組患者血漿IL-6 和IL-8 及TNF-α 水平低于CA 組。這表明ADBA可抑制上述因子的釋放。IL-6 和IL-8 及TNF-α 是組織損傷的敏感標(biāo)志物，也與手術(shù)時間直接相關(guān)［9］。IL-6 和IL-8 及TNF-α 水平與POCD 嚴(yán)重程度之間存在顯著正相關(guān)［10］。器質(zhì)性炎性反應(yīng)可促進(jìn)IL-6 和IL-8 及TNF-α 的產(chǎn)生［11］。IL-6 和IL-8 及TNF-α 可 分 解 和 破 壞 血 腦 屏 障（BBB）的基底膜，可能改變腦血管通透性并引起血腦屏障損害［12］。在本研究中，IL-6和IL-8及TNF-α 水平在手術(shù)結(jié)束后迅速增加，而CA 組在術(shù)后早期高于ADBA 組。這表明短期內(nèi)，特別是在CA 組中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)或BBB 的完整性可能受到一定程度的損害。因此，對手術(shù)患者而言，術(shù)中抑制炎癥因子的釋放可能對術(shù)后并發(fā)癥包括降低POCD 發(fā)生率均有重要意義。

TEAS 是近年來興起的一種無創(chuàng)性中醫(yī)診療手段，其配合麻醉便形成了ADBA。內(nèi)關(guān)穴（PC6）是手厥陰心包經(jīng)的常用腧穴之一，其狀態(tài)與心臟的生理功能相關(guān)，可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活性，常用于心血管疾病的輔助治療［13］。合谷穴（L14）是手陽明大腸經(jīng)的原穴，刺激該穴位后，內(nèi)源性阿片肽可大量釋放，從而起到鎮(zhèn)痛的效果［14］。因此，在本研究中，TEAS的穴位可選取內(nèi)關(guān)穴（PC6）和合谷穴（L14）。由于TEAS 實施時若采用單一頻率可引起機體發(fā)生耐受性［15］，因此，本研究采用2/100 Hz 疎密波對雙側(cè)此二穴位進(jìn)行電刺激。本研究結(jié)果表明，ADBA 組術(shù)后3 d 及術(shù)后7 d 時MMSE 和MoCA評分均高于CA 組，這說明，ADBA 對婦科腫瘤切除術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能具有一定的改善作用。另外，本研究結(jié)果表明，與CA 組比較，ADBA 組患者術(shù)后住院時間顯著縮短，且術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。這提示，ADBA 可降低術(shù)后不良事件發(fā)生率，改善術(shù)后短期臨床結(jié)局?？傊?，婦科腫瘤切除術(shù)所致的創(chuàng)傷可能誘發(fā)各種應(yīng)激反應(yīng)，強烈的應(yīng)激反應(yīng)又可加重炎癥反應(yīng)，降低免疫功能，對臨床預(yù)后影響較大。因此，采用更為恰當(dāng)?shù)穆樽硭幬锘蚵樽矸绞?，積極干預(yù)手術(shù)所致的各種應(yīng)激，改善術(shù)后睡眠質(zhì)量，對患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸有較大益處。

這項研究有一些局限性。首先，隨訪時間短。手術(shù)后40%（60 歲以上）的患者患有POCD，3 個月后POCD 的發(fā)生率為10%［16］。在本研究中，我們僅在術(shù)前1 d 和術(shù)后3、7 d進(jìn)行了MMSE 和MOCA 測試。我們應(yīng)該在目前的結(jié)果基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行研究。其次，我們不應(yīng)該排除ADBA 對其他早期腦損傷標(biāo)志物的影響。第三，MMSE 和MOCA 測試更容易，但是對于某些文化程度較低的患者而言仍然有些困難。

總之，POCD 在外科手術(shù)的老年患者中非常普遍，其機制非常復(fù)雜。在本研究中，ADBA 可以抑制血液中IL-6 和IL-8 及TNF-α 的釋放，并防止POCD 的發(fā)生。ADBA 用于接受婦科腫瘤切除術(shù)的老年患者可改善其術(shù)后認(rèn)知功能，改善短期臨床預(yù)后。后續(xù)還需要進(jìn)一步的臨床研究，以探討ADBA對POCD的影響。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。