劉恭雪,曹煥澤,蔡平平
1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250021
卵巢儲(chǔ)備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)是指女性在40歲之前卵巢中產(chǎn)生卵母細(xì)胞數(shù)量減少及質(zhì)量下降,主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)及不孕等,年齡、遺傳、免疫、心理及醫(yī)源性因素等均可導(dǎo)致本病。近些年,DOR發(fā)病人群趨于低齡化,成為臨床婦產(chǎn)科的研究熱點(diǎn)。根據(jù)其臨床表現(xiàn),DOR屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)不調(diào)”“閉經(jīng)”“不孕”“臟躁”等范疇。中醫(yī)學(xué)治療DOR以辨證論治為主要原則,獲得了較好的臨床療效。本研究采用Meta分析對中藥復(fù)方治療DOR的臨床療效進(jìn)行評價(jià),為臨床治療提供參考。
1.1 文獻(xiàn)來源以“卵巢儲(chǔ)備功能減退”“卵巢儲(chǔ)備功能下降”“卵巢儲(chǔ)備功能低下”“卵巢低儲(chǔ)備”“卵巢儲(chǔ)備功能不良”“卵巢儲(chǔ)備功能降低”“中藥復(fù)方”“中醫(yī)”“中藥”“隨機(jī)”“隨機(jī)對照”為中文檢索詞,英文檢索以“Primary Ovarian Insufficiency”“Medicine,Chinese Traditional”為主題詞,系統(tǒng)地對中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及PubMed等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行題名、主題、摘要檢索,檢索時(shí)限是從建庫到2019年10月。檢索到的所有文獻(xiàn)均導(dǎo)入EndNote軟件,排除重復(fù)文獻(xiàn)后,通過閱讀剩余文獻(xiàn)的題名、摘要及全文,最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),并提取相關(guān)的資料信息,包括文獻(xiàn)的一般資料(作者、發(fā)表時(shí)間)、樣本量、試驗(yàn)方案、具體干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良事件等。
1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCT),采用或不采用盲法及分配隱藏。
1.2.2 研究對象 符合DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-4];年齡為18~40歲女性,促卵泡激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)為10~40 U·L-1,F(xiàn)SH/黃體生成素(luteinizing hormone,LH)為2.0~3.6。
1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組以中藥復(fù)方治療,對照組以西藥治療,療程不限。
1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 生殖內(nèi)分泌指標(biāo),如FSH、LH、FSH/LH、雌二醇(estradiol,E2)、抗苗勒管激素(anti mullerian hormone,AHM);超聲檢查,如竇卵泡數(shù);臨床癥狀積分及療效。
1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①病案分享、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Meta分析等;②干預(yù)措施采取外敷、針灸、耳豆、埋線等其他治療方法,或試驗(yàn)方法不嚴(yán)謹(jǐn);③臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有誤或不完整;④重復(fù)發(fā)表、未獲取全文。
1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具”進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估,評估內(nèi)容有:①是否采用隨機(jī)分配及具體隨機(jī)分配方法;②分配方法是否隱藏;③結(jié)果及參與人的是否施盲;④結(jié)果數(shù)據(jù)的是否完整性;⑤是否有選擇性報(bào)告;⑥有無其他偏倚來源,結(jié)果分為:低度偏倚(low risk)、高度偏倚(high risk)、不清楚(unclear)。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法通過Revman Manger 5.3軟件對觀察指標(biāo)進(jìn)行Meta分析,二分類變量用相對危險(xiǎn)度(RR)表示,連續(xù)型變量用均數(shù)差(MD)表示,均給出95%可信區(qū)間(CI)。先進(jìn)行χ2檢驗(yàn)評估異質(zhì)性,如果P>0.10,I2<50%,說明異質(zhì)性較小,選擇固定效應(yīng)模型分析;如果P≤0.10,I2≥50%,說明各研究間異質(zhì)性較大,通過亞組分析或敏感性分析尋找原因。本研究因?yàn)閷φ战M西藥不同采用亞組分析,并且具體方藥不同,具有臨床異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大時(shí),則做描述分析。
2.1 納入文獻(xiàn)基本特征檢索得到690篇文獻(xiàn),重復(fù)文獻(xiàn)253篇,閱讀文獻(xiàn)題目發(fā)現(xiàn)Meta分析、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)359篇,瀏覽摘要后發(fā)現(xiàn)非RCT、設(shè)計(jì)方案不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)33篇,仔細(xì)閱讀全文后剔除重復(fù)發(fā)表、試驗(yàn)方法不嚴(yán)謹(jǐn)、觀察指標(biāo)結(jié)果不完整等文獻(xiàn)24篇,最終納入21篇文獻(xiàn),1 400例患者。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。
圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)
2.3 Meta分析結(jié)果
2.3.1 FSH 納入的21篇[5-25]文獻(xiàn)均對FSH進(jìn)行了比較,對照組采用不同的西藥治療方案,因而分為10個(gè)亞組進(jìn)行分析,分析結(jié)果見圖2。Meta分析結(jié)果:在降低FSH療效方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.65,P=0.0003)。亞組分析結(jié)果表明:中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.75,P=0.45);中藥復(fù)方降低FSH的作用優(yōu)于雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.11,P=0.002);中藥復(fù)方與西藥激素戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.19,P=0.85);中藥復(fù)方對FSH的影響與結(jié)合雌激素+甲羥孕酮比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.46,P=0.65);中藥復(fù)方與去氧孕烯炔雌醇片比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.02,P<0.000 01);中藥復(fù)方與結(jié)合雌激素+安宮黃體酮比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.70,P=0.48);中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片+醋酸甲羥孕酮片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.07,P=0.94);中藥復(fù)方與脫氫表雄酮比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6.10,P<0.000 01);中藥復(fù)方與屈螺酮炔雌醇片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.71,P=0.09);中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片+地屈孕酮片比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4.87,P<0.000 01)。
圖2 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者FSH森林圖
2.3.2 LH 納入的20篇[8-17,19-25]文獻(xiàn)對LH進(jìn)行了比較,分為9個(gè)亞組進(jìn)行分析,結(jié)果見圖3。Meta分析結(jié)果:在降低LH方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.35,P=0.000 8)。各亞組結(jié)果:中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.38,P=0.70);中藥復(fù)方與雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.27,P=0.02);中藥復(fù)方與結(jié)合雌激素+甲羥孕酮比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.24,P=0.81);中藥復(fù)方與去氧孕烯炔雌醇片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.37,P=0.17);中藥復(fù)方與結(jié)合雌激素+安宮黃體酮比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.16,P=0.24);中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片+醋酸甲羥孕酮比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.95,P=0.34);中藥復(fù)方與屈螺酮炔雌醇片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.16,P=0.87);中藥復(fù)方與脫氫表雄酮、戊酸雌二醇片+地屈孕酮片對比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.17,P<0.000 01、Z=3.35,P=0.000 8)。
圖3 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者LH森林圖
2.3.3 FSH/LH 納入的13篇[5-6,8-9,11,13-15,17-19,24-25]文獻(xiàn)對FSH/LH進(jìn)行了比較,同時(shí)又分為7個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析,見圖4。Meta分析結(jié)果:在改善FSH/LH方面,試驗(yàn)組與對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.58,P=0.11)。各亞組分析:中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.08,P=0.28);與雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片對比,改善FSH/LH作用中藥復(fù)方未見優(yōu)勢,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.13,P=0.89)。
圖4 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者FSH/LH森林圖
2.3.4 E2納入的16篇[5-8,10-11,13-14,17-24]文獻(xiàn)對E2進(jìn)行了比較,同時(shí)又分為8個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖5。Meta分析結(jié)果:試驗(yàn)組對E2的作用與對照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.08,P=0.94)。各亞組結(jié)果顯示:中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.10,P=0.92);中藥復(fù)方與雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.79,P=0.43);中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.01,P=0.99);與結(jié)合雌激素+甲羥孕酮亞組、去氧孕烯炔雌醇片亞組、結(jié)合雌激素+安宮黃體酮亞組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.05,P=0.30、Z=0.01,P=0.99、Z=0.49,P=0.63);中藥復(fù)方與脫氫表雄酮和戊酸雌二醇片+地屈孕酮片比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=15.28,P<0.000 01、Z=2.18,P=0.03)。故中藥治療在提高E2水平方面優(yōu)于戊酸雌二醇+地屈孕酮片及脫氫表雄酮。
圖5 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者E2森林圖
2.3.5 AMH 納入的7篇[5-6,9,15-17,21]文獻(xiàn)對AMH進(jìn)行了比較,同時(shí)又分為5個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖6。Meta分析結(jié)果:在提高AMH作用方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.15,P=0.03)。各亞組結(jié)果:其中3個(gè)亞組表明中藥復(fù)方作用優(yōu)于西藥,包括雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片亞組、屈螺酮炔雌醇片亞組、脫氫表雄酮亞組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.27,P=0.007、Z=12.23,P<0.00001、Z=5.16,P<0.00001);中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.19,P=0.23);與戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.28,P=0.78)。
圖6 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者AMH森林圖
2.3.6 臨床癥狀積分 16篇[6,8-9,11-14,16-25]文獻(xiàn)對臨床癥狀積分進(jìn)行了比較,同時(shí)又分為9個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖7。Meta分析結(jié)果:在改善臨床癥狀積分方面,試驗(yàn)組與對照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.40,P<0.00001)。各亞組分析:其中5個(gè)亞組分析中藥復(fù)方改善臨床癥狀作用優(yōu)于西藥。與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片比較,中藥復(fù)方能有效改善臨床癥狀,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.40,P=0.02);中藥復(fù)方與雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.01,P=0.0003);中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.13,P=0.03);中藥復(fù)方與去氧孕烯炔雌醇片比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.47,P<0.00001)。
圖7 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者臨床癥狀積分森林圖
2.3.7 竇卵泡數(shù) 納入的6篇[14-15,17,20-22]文獻(xiàn)對竇卵泡數(shù)進(jìn)行了比較,同時(shí)分為4個(gè)亞組進(jìn)行分析,結(jié)果見圖8。Meta分析結(jié)果:在增加竇卵泡數(shù)方面,試驗(yàn)組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.73,P=0.006)。各亞組結(jié)果:中藥復(fù)方對竇卵泡發(fā)育的影響優(yōu)于其中3個(gè)亞組,包括戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片亞組、結(jié)合雌激素+安宮黃體酮亞組、脫氫表雄酮亞組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.26,P<0.000 01、Z=4.08,P<0.0001、Z=2.73,P=0.006);中藥復(fù)方在改善竇卵泡數(shù)方面與戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.88,P=0.38)。
圖8 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者竇卵泡數(shù)森林圖
2.3.8 臨床療效 納入的14篇[6-7,10,12-17,19-21,24-25]文獻(xiàn)對臨床療效進(jìn)行了比較,同時(shí)又分為8個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析,結(jié)果見圖9。Meta分析結(jié)果:試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.03,P=0.04)。各亞組分析:中藥復(fù)方臨床療效與氧孕烯炔雌醇片比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.07,P=0.04);其余7個(gè)亞組的數(shù)據(jù)未體現(xiàn)出中藥復(fù)方的優(yōu)勢,與戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮亞組、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片亞組、戊酸雌二醇片+黃體酮膠囊亞組、結(jié)合雌激素+甲羥孕酮亞組、結(jié)合雌激素+安宮黃體酮亞組、戊酸雌二醇+醋酸甲羥孕酮亞組、戊酸雌二醇片+地屈孕酮片亞組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.70,P=0.48、Z=1.11,P=0.27、Z=1.11,P=0.27、Z=1.13,P=0.26、Z=1.12,P=0.26、Z=1.07,P=0.28、Z=1.04,P=0.30)。因此,在臨床療效方面,中藥復(fù)方療效優(yōu)于去氧孕烯炔雌醇片。
圖9 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者臨床療效森林圖
2.4 不良反應(yīng)報(bào)道不良反應(yīng)情況的文獻(xiàn)共10篇[7,13-15,17,20,22-25]。關(guān)煜[15]、鐘偉萍[22]、王雅斌[25]的臨床研究中全部患者未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。趙倩穎[20]報(bào)道試驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)及不良反應(yīng),對照組用藥期間出現(xiàn)1例肝功能輕微升高,停藥后復(fù)查正常。姚?。?4]臨床研究發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組無不良反應(yīng),對照組出現(xiàn)4例惡心、乳房脹痛加重和3例乳房脹痛。李瑩瑩[17]在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng),對照組患者發(fā)現(xiàn)乳房脹痛者2例、腹脹惡心者1例、面部出現(xiàn)紅疹者1例。朱曉娟[23]報(bào)道了試驗(yàn)組出現(xiàn)胃部不適5例、乳房脹痛1例、牙齦腫痛2例、腹瀉3例,對照組患者有胃部不適5例、乳房脹痛6例。張亞男[7]觀察試驗(yàn)組腹瀉1例,對照組有3例出現(xiàn)不同程度的惡心癥狀、1例胃痛。金莎莎[13]報(bào)道試驗(yàn)組3例輕微腹脹惡心等,調(diào)整個(gè)別藥物后好轉(zhuǎn),對照組3例輕微頭暈惡心,調(diào)整服藥時(shí)間后好轉(zhuǎn)。另外1篇文獻(xiàn)指出治療期間少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、乳房脹痛惡心等不良反應(yīng),隨著治療的深入不良反應(yīng)減輕后消失,無其他明顯不良反應(yīng)。
本研究共納入21個(gè)研究,均為中藥復(fù)方與西藥相比較的隨機(jī)對照試驗(yàn),其中7篇文獻(xiàn)運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法,其余未描述具體分配方法;所有文獻(xiàn)都未提及是否采用盲法;所有研究均描述了研究的設(shè)計(jì)方案,及具體的實(shí)施過程;研究的指標(biāo)結(jié)果都做了全面的統(tǒng)計(jì);其中9項(xiàng)研究做了安全性研究,描述了不良反應(yīng)情況。在Meta分析時(shí),因?yàn)槲魉幏N類不同,分為10個(gè)亞組。根據(jù)西藥的不同,在Meta分析的總體結(jié)果中,試驗(yàn)組在降低FSH和LH、提高AMH、改善臨床癥狀、增加竇卵泡數(shù)及臨床療效方面優(yōu)于對照組;在治療FSH/LH和E2方面,對照組用藥不同,則結(jié)果不同。
在納入的相關(guān)文獻(xiàn)中,所選用的評定指標(biāo)皆不相同,臨床中參照多個(gè)指標(biāo)對卵巢功能進(jìn)行評估,但標(biāo)準(zhǔn)不一,故對結(jié)果有一定的影響。在所納入的文獻(xiàn)中,大多研究質(zhì)量偏低,結(jié)果可信度不高,大部分提到了“隨機(jī)對照”,但沒有明確隨機(jī)的具體方法。所有的研究均未提到盲法,所以容易產(chǎn)生實(shí)施、測量偏倚。所納入的文獻(xiàn)中試驗(yàn)組應(yīng)用中藥復(fù)方湯劑,組方不同、劑量不同,按照對照組進(jìn)行亞組分析,該方法只能分析出中藥復(fù)方治療效果的總體趨勢,不能得出具體方劑和藥物的治療效果,在最后結(jié)論中有一定的局限。再者,陰性結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的研究發(fā)表較難,無法納入研究,故也影響了本研究的可信度。今后,應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①明確隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的方法;②應(yīng)用盲法;③說明失訪病例的原因;④對藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)說明;⑤增加對隨訪病例的報(bào)告;⑥重視陰性結(jié)果的報(bào)告。今后,臨床研究中要開展雙盲隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn),要求高質(zhì)量、大樣本、多中心,提高研究的科學(xué)性、客觀性,為中藥復(fù)方治療DOR提供更多的臨床依據(jù)。