劉恭雪，曹煥澤，蔡平平

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021

卵巢儲(chǔ)備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）是指女性在40歲之前卵巢中產(chǎn)生卵母細(xì)胞數(shù)量減少及質(zhì)量下降，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)及不孕等，年齡、遺傳、免疫、心理及醫(yī)源性因素等均可導(dǎo)致本病。近些年，DOR發(fā)病人群趨于低齡化，成為臨床婦產(chǎn)科的研究熱點(diǎn)。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，DOR屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)不調(diào)”“閉經(jīng)”“不孕”“臟躁”等范疇。中醫(yī)學(xué)治療DOR以辨證論治為主要原則，獲得了較好的臨床療效。本研究采用Meta分析對中藥復(fù)方治療DOR的臨床療效進(jìn)行評價(jià)，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源以“卵巢儲(chǔ)備功能減退”“卵巢儲(chǔ)備功能下降”“卵巢儲(chǔ)備功能低下”“卵巢低儲(chǔ)備”“卵巢儲(chǔ)備功能不良”“卵巢儲(chǔ)備功能降低”“中藥復(fù)方”“中醫(yī)”“中藥”“隨機(jī)”“隨機(jī)對照”為中文檢索詞，英文檢索以“Primary Ovarian Insufficiency”“Medicine，Chinese Traditional”為主題詞，系統(tǒng)地對中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及PubMed等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行題名、主題、摘要檢索，檢索時(shí)限是從建庫到2019年10月。檢索到的所有文獻(xiàn)均導(dǎo)入EndNote軟件，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀剩余文獻(xiàn)的題名、摘要及全文，最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并提取相關(guān)的資料信息，包括文獻(xiàn)的一般資料（作者、發(fā)表時(shí)間）、樣本量、試驗(yàn)方案、具體干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良事件等。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），采用或不采用盲法及分配隱藏。

1.2.2 研究對象 符合DOR診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-4］；年齡為18～40歲女性，促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）為10～40 U·L-1，F(xiàn)SH／黃體生成素（luteinizing hormone，LH）為2.0～3.6。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組以中藥復(fù)方治療，對照組以西藥治療，療程不限。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 生殖內(nèi)分泌指標(biāo)，如FSH、LH、FSH／LH、雌二醇（estradiol，E2）、抗苗勒管激素（anti mullerian hormone，AHM）；超聲檢查，如竇卵泡數(shù)；臨床癥狀積分及療效。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①病案分享、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Meta分析等；②干預(yù)措施采取外敷、針灸、耳豆、埋線等其他治療方法，或試驗(yàn)方法不嚴(yán)謹(jǐn)；③臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有誤或不完整；④重復(fù)發(fā)表、未獲取全文。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具”進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估，評估內(nèi)容有：①是否采用隨機(jī)分配及具體隨機(jī)分配方法；②分配方法是否隱藏；③結(jié)果及參與人的是否施盲；④結(jié)果數(shù)據(jù)的是否完整性；⑤是否有選擇性報(bào)告；⑥有無其他偏倚來源，結(jié)果分為：低度偏倚（low risk）、高度偏倚（high risk）、不清楚（unclear）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法通過Revman Manger 5.3軟件對觀察指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，二分類變量用相對危險(xiǎn)度（RR）表示，連續(xù)型變量用均數(shù)差（MD）表示，均給出95%可信區(qū)間（CI）。先進(jìn)行χ2檢驗(yàn)評估異質(zhì)性，如果P＞0.10，I2＜50%，說明異質(zhì)性較小，選擇固定效應(yīng)模型分析；如果P≤0.10，I2≥50%，說明各研究間異質(zhì)性較大，通過亞組分析或敏感性分析尋找原因。本研究因?yàn)閷φ战M西藥不同采用亞組分析，并且具體方藥不同，具有臨床異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大時(shí)，則做描述分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征檢索得到690篇文獻(xiàn)，重復(fù)文獻(xiàn)253篇，閱讀文獻(xiàn)題目發(fā)現(xiàn)Meta分析、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)359篇，瀏覽摘要后發(fā)現(xiàn)非RCT、設(shè)計(jì)方案不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)33篇，仔細(xì)閱讀全文后剔除重復(fù)發(fā)表、試驗(yàn)方法不嚴(yán)謹(jǐn)、觀察指標(biāo)結(jié)果不完整等文獻(xiàn)24篇，最終納入21篇文獻(xiàn)，1 400例患者。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FSH 納入的21篇［5-25］文獻(xiàn)均對FSH進(jìn)行了比較，對照組采用不同的西藥治療方案，因而分為10個(gè)亞組進(jìn)行分析，分析結(jié)果見圖2。Meta分析結(jié)果：在降低FSH療效方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.65，P＝0.0003）。亞組分析結(jié)果表明：中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.75，P＝0.45）；中藥復(fù)方降低FSH的作用優(yōu)于雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.11，P＝0.002）；中藥復(fù)方與西藥激素戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.19，P＝0.85）；中藥復(fù)方對FSH的影響與結(jié)合雌激素＋甲羥孕酮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.46，P＝0.65）；中藥復(fù)方與去氧孕烯炔雌醇片比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝5.02，P＜0.000 01）；中藥復(fù)方與結(jié)合雌激素＋安宮黃體酮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.70，P＝0.48）；中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片＋醋酸甲羥孕酮片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.07，P＝0.94）；中藥復(fù)方與脫氫表雄酮比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝6.10，P＜0.000 01）；中藥復(fù)方與屈螺酮炔雌醇片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.71，P＝0.09）；中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝4.87，P＜0.000 01）。

圖2 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者FSH森林圖

2.3.2 LH 納入的20篇［8-17，19-25］文獻(xiàn)對LH進(jìn)行了比較，分為9個(gè)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果見圖3。Meta分析結(jié)果：在降低LH方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.35，P＝0.000 8）。各亞組結(jié)果：中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.38，P＝0.70）；中藥復(fù)方與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.27，P＝0.02）；中藥復(fù)方與結(jié)合雌激素＋甲羥孕酮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.24，P＝0.81）；中藥復(fù)方與去氧孕烯炔雌醇片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.37，P＝0.17）；中藥復(fù)方與結(jié)合雌激素＋安宮黃體酮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.16，P＝0.24）；中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片＋醋酸甲羥孕酮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.95，P＝0.34）；中藥復(fù)方與屈螺酮炔雌醇片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.16，P＝0.87）；中藥復(fù)方與脫氫表雄酮、戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片對比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝7.17，P＜0.000 01、Z＝3.35，P＝0.000 8）。

圖3 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者LH森林圖

2.3.3 FSH／LH 納入的13篇［5-6，8-9，11，13-15，17-19，24-25］文獻(xiàn)對FSH／LH進(jìn)行了比較，同時(shí)又分為7個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析，見圖4。Meta分析結(jié)果：在改善FSH／LH方面，試驗(yàn)組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.58，P＝0.11）。各亞組分析：中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.08，P＝0.28）；與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片對比，改善FSH／LH作用中藥復(fù)方未見優(yōu)勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.13，P＝0.89）。

圖4 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者FSH／LH森林圖

2.3.4 E2納入的16篇［5-8，10-11，13-14，17-24］文獻(xiàn)對E2進(jìn)行了比較，同時(shí)又分為8個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見圖5。Meta分析結(jié)果：試驗(yàn)組對E2的作用與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.08，P＝0.94）。各亞組結(jié)果顯示：中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.10，P＝0.92）；中藥復(fù)方與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.79，P＝0.43）；中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.01，P＝0.99）；與結(jié)合雌激素＋甲羥孕酮亞組、去氧孕烯炔雌醇片亞組、結(jié)合雌激素＋安宮黃體酮亞組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.05，P＝0.30、Z＝0.01，P＝0.99、Z＝0.49，P＝0.63）；中藥復(fù)方與脫氫表雄酮和戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝15.28，P＜0.000 01、Z＝2.18，P＝0.03）。故中藥治療在提高E2水平方面優(yōu)于戊酸雌二醇＋地屈孕酮片及脫氫表雄酮。

圖5 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者E2森林圖

2.3.5 AMH 納入的7篇［5-6，9，15-17，21］文獻(xiàn)對AMH進(jìn)行了比較，同時(shí)又分為5個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見圖6。Meta分析結(jié)果：在提高AMH作用方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.15，P＝0.03）。各亞組結(jié)果：其中3個(gè)亞組表明中藥復(fù)方作用優(yōu)于西藥，包括雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片亞組、屈螺酮炔雌醇片亞組、脫氫表雄酮亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.27，P＝0.007、Z＝12.23，P＜0.00001、Z＝5.16，P＜0.00001）；中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝1.19，P＝0.23）；與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.28，P＝0.78）。

圖6 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者AMH森林圖

2.3.6 臨床癥狀積分 16篇［6，8-9，11-14，16-25］文獻(xiàn)對臨床癥狀積分進(jìn)行了比較，同時(shí)又分為9個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見圖7。Meta分析結(jié)果：在改善臨床癥狀積分方面，試驗(yàn)組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝5.40，P＜0.00001）。各亞組分析：其中5個(gè)亞組分析中藥復(fù)方改善臨床癥狀作用優(yōu)于西藥。與戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮片比較，中藥復(fù)方能有效改善臨床癥狀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.40，P＝0.02）；中藥復(fù)方與雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝3.01，P＝0.0003）；中藥復(fù)方與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.13，P＝0.03）；中藥復(fù)方與去氧孕烯炔雌醇片比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝5.47，P＜0.00001）。

圖7 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者臨床癥狀積分森林圖

2.3.7 竇卵泡數(shù) 納入的6篇［14-15，17，20-22］文獻(xiàn)對竇卵泡數(shù)進(jìn)行了比較，同時(shí)分為4個(gè)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果見圖8。Meta分析結(jié)果：在增加竇卵泡數(shù)方面，試驗(yàn)組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.73，P＝0.006）。各亞組結(jié)果：中藥復(fù)方對竇卵泡發(fā)育的影響優(yōu)于其中3個(gè)亞組，包括戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮片亞組、結(jié)合雌激素＋安宮黃體酮亞組、脫氫表雄酮亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝5.26，P＜0.000 01、Z＝4.08，P＜0.0001、Z＝2.73，P＝0.006）；中藥復(fù)方在改善竇卵泡數(shù)方面與戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.88，P＝0.38）。

圖8 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者竇卵泡數(shù)森林圖

2.3.8 臨床療效 納入的14篇［6-7，10，12-17，19-21，24-25］文獻(xiàn)對臨床療效進(jìn)行了比較，同時(shí)又分為8個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見圖9。Meta分析結(jié)果：試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.03，P＝0.04）。各亞組分析：中藥復(fù)方臨床療效與氧孕烯炔雌醇片比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝2.07，P＝0.04）；其余7個(gè)亞組的數(shù)據(jù)未體現(xiàn)出中藥復(fù)方的優(yōu)勢，與戊酸雌二醇片／雌二醇環(huán)丙孕酮亞組、雌二醇片／雌二醇地屈孕酮片亞組、戊酸雌二醇片＋黃體酮膠囊亞組、結(jié)合雌激素＋甲羥孕酮亞組、結(jié)合雌激素＋安宮黃體酮亞組、戊酸雌二醇＋醋酸甲羥孕酮亞組、戊酸雌二醇片＋地屈孕酮片亞組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.70，P＝0.48、Z＝1.11，P＝0.27、Z＝1.11，P＝0.27、Z＝1.13，P＝0.26、Z＝1.12，P＝0.26、Z＝1.07，P＝0.28、Z＝1.04，P＝0.30）。因此，在臨床療效方面，中藥復(fù)方療效優(yōu)于去氧孕烯炔雌醇片。

圖9 兩組卵巢儲(chǔ)備功能減退患者臨床療效森林圖

2.4 不良反應(yīng)報(bào)道不良反應(yīng)情況的文獻(xiàn)共10篇［7，13-15，17，20，22-25］。關(guān)煜［15］、鐘偉萍［22］、王雅斌［25］的臨床研究中全部患者未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。趙倩穎［20］報(bào)道試驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)及不良反應(yīng)，對照組用藥期間出現(xiàn)1例肝功能輕微升高，停藥后復(fù)查正常。姚?。?4］臨床研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組無不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)4例惡心、乳房脹痛加重和3例乳房脹痛。李瑩瑩［17］在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組患者發(fā)現(xiàn)乳房脹痛者2例、腹脹惡心者1例、面部出現(xiàn)紅疹者1例。朱曉娟［23］報(bào)道了試驗(yàn)組出現(xiàn)胃部不適5例、乳房脹痛1例、牙齦腫痛2例、腹瀉3例，對照組患者有胃部不適5例、乳房脹痛6例。張亞男［7］觀察試驗(yàn)組腹瀉1例，對照組有3例出現(xiàn)不同程度的惡心癥狀、1例胃痛。金莎莎［13］報(bào)道試驗(yàn)組3例輕微腹脹惡心等，調(diào)整個(gè)別藥物后好轉(zhuǎn)，對照組3例輕微頭暈惡心，調(diào)整服藥時(shí)間后好轉(zhuǎn)。另外1篇文獻(xiàn)指出治療期間少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、乳房脹痛惡心等不良反應(yīng)，隨著治療的深入不良反應(yīng)減輕后消失，無其他明顯不良反應(yīng)。

3 討論

本研究共納入21個(gè)研究，均為中藥復(fù)方與西藥相比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)，其中7篇文獻(xiàn)運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，其余未描述具體分配方法；所有文獻(xiàn)都未提及是否采用盲法；所有研究均描述了研究的設(shè)計(jì)方案，及具體的實(shí)施過程；研究的指標(biāo)結(jié)果都做了全面的統(tǒng)計(jì)；其中9項(xiàng)研究做了安全性研究，描述了不良反應(yīng)情況。在Meta分析時(shí)，因?yàn)槲魉幏N類不同，分為10個(gè)亞組。根據(jù)西藥的不同，在Meta分析的總體結(jié)果中，試驗(yàn)組在降低FSH和LH、提高AMH、改善臨床癥狀、增加竇卵泡數(shù)及臨床療效方面優(yōu)于對照組；在治療FSH／LH和E2方面，對照組用藥不同，則結(jié)果不同。

在納入的相關(guān)文獻(xiàn)中，所選用的評定指標(biāo)皆不相同，臨床中參照多個(gè)指標(biāo)對卵巢功能進(jìn)行評估，但標(biāo)準(zhǔn)不一，故對結(jié)果有一定的影響。在所納入的文獻(xiàn)中，大多研究質(zhì)量偏低，結(jié)果可信度不高，大部分提到了“隨機(jī)對照”，但沒有明確隨機(jī)的具體方法。所有的研究均未提到盲法，所以容易產(chǎn)生實(shí)施、測量偏倚。所納入的文獻(xiàn)中試驗(yàn)組應(yīng)用中藥復(fù)方湯劑，組方不同、劑量不同，按照對照組進(jìn)行亞組分析，該方法只能分析出中藥復(fù)方治療效果的總體趨勢，不能得出具體方劑和藥物的治療效果，在最后結(jié)論中有一定的局限。再者，陰性結(jié)果數(shù)據(jù)不完整的研究發(fā)表較難，無法納入研究，故也影響了本研究的可信度。今后，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①明確隨機(jī)分配序列產(chǎn)生的方法；②應(yīng)用盲法；③說明失訪病例的原因；④對藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)說明；⑤增加對隨訪病例的報(bào)告；⑥重視陰性結(jié)果的報(bào)告。今后，臨床研究中要開展雙盲隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，要求高質(zhì)量、大樣本、多中心，提高研究的科學(xué)性、客觀性，為中藥復(fù)方治療DOR提供更多的臨床依據(jù)。