邵嘉鍇，閔曉俊

1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心，湖北 武漢 430061

痛風性關(guān)節(jié)炎（Acute gouty arthritis，AGA）是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，典型的臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部的紅、腫、熱、痛，好發(fā)于四肢關(guān)節(jié)處，其中，以第一跖趾關(guān)節(jié)最為多見，后期易導致關(guān)節(jié)畸形、腎功能不全等。我國目前尚無確切的痛風性關(guān)節(jié)炎的流行病學資料，該病發(fā)病率日漸升高，且呈年輕化趨勢，多與飲酒、大量高嘌呤食物攝入、肥胖以及服用部分藥物等有關(guān)。目前，臨床治療以秋水仙堿、非甾體類消炎藥或糖皮質(zhì)激素為主，這些藥物都存在一定的不良反應(yīng)［1-2］。近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療痛風性關(guān)節(jié)炎的報道越來越多，且不良反應(yīng)較少。其中，白虎加桂枝湯治療效果顯著，但尚缺乏白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)評價。本研究通過收集近10年來國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎的臨床隨機對照試驗文獻，對臨床療效和安全性進行Meta分析，為今后臨床治療痛風性關(guān)節(jié)炎提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（china biology medicine disc，CBM）、Pubmed等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫獲得文獻。以“痛風”“痛風性關(guān)節(jié)炎”“高尿酸血癥”“白虎加桂枝湯”“Acute gouty arthritis”等為檢索詞，時間為2010年1月至2020年12月。

1.2 文獻納入標準符合痛風性關(guān)節(jié)炎診斷標準的患者；無明顯并發(fā)癥及基礎(chǔ)疾??；年齡及性別不限；隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；不限定是否使用盲法；語種不限。

干預措施：對照組采用常規(guī)西藥治療，試驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上加白虎加桂枝湯治療或僅用白虎加桂枝湯治療，療程不限。

結(jié)局指標：主要觀察指標為臨床療效，次要觀察指標為尿酸、血沉、C反應(yīng)蛋白等。

1.3 文獻排除標準非隨機對照試驗；不符合診斷者；研究基線不一致；重復發(fā)表的文獻；無法獲取全文的文獻；干預措施不符合；個案報道、文獻綜述、薈萃分析、經(jīng)驗總結(jié)等文獻。

1.4 文獻篩選與質(zhì)量評價由兩位研究員參考文獻納入及排除標準，獨立對檢索文獻進行篩選和質(zhì)量評價，然后交叉核對，如意見不一致，交由第三人裁定。質(zhì)量評價采用Cochrane風險偏倚評估工具評估偏倚風險。

1.5 統(tǒng)計學方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量資料采用比數(shù)比（OR）或風險比（RR）和95%可信區(qū)間（CI）作為療效分析統(tǒng)計量，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD或SMD）和95%CI作為療效分析統(tǒng)計量。采用χ2檢驗對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1，I2＝50%，表明各研究間無異質(zhì)性選用固定效應(yīng)模型，反之則選用隨機效應(yīng)模型，P＜0.05說明差異有統(tǒng)計學意義。對異質(zhì)性較大的進行敏感性分析，若異質(zhì)性明顯且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果按照上述檢索策略，共檢索到126篇文獻，根據(jù)文獻納入標準及排除標準，最終篩選出10篇文獻［3-12］，共計959例患者，試驗組481例，對照組478例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質(zhì)量和基本特征納入文獻的基本特征見表1，對文獻的基本情況、隨機情況、盲法、結(jié)局指標等制作偏倚風險圖和偏倚風險總結(jié)圖，見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險

圖3 偏倚風險總結(jié)

表1 納入文獻的基本特征

2.3 臨床療效Meta分析共有10篇文獻［3-12］進行了臨床療效評價，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間不存在異質(zhì)性（P＝0.62，I2＝0%），因此，使用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析得出：OR＝2.76，95%CI（1.88，4.06），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝湯組臨床療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見圖4。

圖4 白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎臨床療效Meta分析森林圖

2.4 尿酸Meta分析共有3篇文獻［5-7］對患者尿酸進行了比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），敏感性分析表明，是參考文獻［5］導致結(jié)果產(chǎn)生高度異質(zhì)性，予以剔除，將其余2篇文獻［6-7］重新進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間無異質(zhì)性（P＝0.59，I2＝0%），因此，使用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析得出：SMD＝-1.10，95%CI（-1.49，-0.72），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝湯組在降低尿酸方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見圖5。

圖5 白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎尿酸Meta分析森林圖

2.5 血沉Meta分析共有3篇文獻［5-8］對患者血沉進行了比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝99%），敏感性分析表明，是參考文獻［5］導致結(jié)果產(chǎn)生高度異質(zhì)性，予以剔除，將其余2篇文獻［7-8］重新進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示（P＝0.68，I2＝0%），因此，使用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析得出：SMD＝-0.51，95%CI（-0.87，-0.16），P＝0.004，提示白虎加桂枝湯組在降低血沉方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見圖6。

圖6 白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎血沉Meta分析森林圖

2.6 C反應(yīng)蛋白Meta分析共有2篇文獻［5，7］對患者C反應(yīng)蛋白進行了比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究之間不存在異質(zhì)性（P＝0.43，I2＝0%），因此，使用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析得出：SMD＝-2.84，95%CI（-3.16，-2.52），P＜0.000 01，提示白虎加桂枝湯組在降低C反應(yīng)蛋白方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見圖7。

圖7 白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎C反應(yīng)蛋白Meta分析森林圖

2.7 不良反應(yīng)Meta分析共有5篇文獻［4-6，8，12］提及不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示（P＝0.03，I2＝68%），因此，使用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析得出：RR＝0.17，95%CI（0.06，0.47），P＝0.000 8，提示白虎加桂枝湯組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，具體結(jié)果見圖8。

圖8 白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.8 發(fā)表偏移性評價采用發(fā)表偏移漏斗圖評價其發(fā)表偏移情況，圖9是對觀察指標有臨床療效的文獻的發(fā)表偏移漏斗圖，文獻分布對稱較好，其偏移性較小，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

圖9 臨床療效發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

痛風性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學“痹證”“熱痹”范疇。該病病因是由于先天稟賦不足，或是嗜食膏粱厚味，或是素體熱盛，或勞逸不當，年老久病且感受風濕熱等邪，侵襲關(guān)節(jié)、肌肉，導致氣血不通，痰濕客于肌肉筋骨之間，郁而化熱，出現(xiàn)關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛［13］。長期氣血不暢，瘀血痰濁痹阻經(jīng)脈，深入骨髓，導致關(guān)節(jié)腫脹、僵硬、變形，治療以祛風除濕清熱為主。

白虎加桂枝湯出自張仲景的《金匱要略》［14］，“溫瘧者，其脈如平，身無寒但熱，骨節(jié)疼煩時嘔，白虎加桂枝湯主之?！卑谆⒓庸鹬惺唷⒅盖鍩釣a火、除煩生津，粳米、甘草和中益胃，防止苦寒藥物傷及脾胃，佐以桂枝溫經(jīng)散寒，通脈止痛，全方起到清熱利濕，通經(jīng)止痛之功。現(xiàn)代藥理研究表明，知母所含的知母皂苷、菝葜皂苷有解熱、抗菌、抗炎等作用，石膏中的鈣離子對產(chǎn)熱中樞有明顯的抑制作用，從而起到解熱作用，甘草所含的甘草酸亦有抗炎作用［15］。桂枝具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等作用［16］，適用于痛風性關(guān)節(jié)炎所致關(guān)節(jié)紅腫熱痛。陳歡等［17］研究表明，白虎加桂枝湯可顯著改善熱痹模型大鼠的足腫脹度和病理損傷。劉偉偉等［18］研究表明，白虎加桂枝湯能夠改善痛風性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹、炎癥評分，降低血清中炎癥因子等。

本研究通過對白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎的臨床隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，通過對納入的10篇文獻分析表明，白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎的臨床療效、降低尿酸、降低血沉、降低C反應(yīng)蛋白等方面具有一定優(yōu)勢，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于西藥。

但本研究存在一定的局限性：納入文獻質(zhì)量總體不高，樣本量較少；只有1篇明確盲法，其余9篇未提及盲法；10篇文獻皆未提及隨機方法隱藏性；部分文獻存在療程不一致；大多數(shù)文獻結(jié)果指標過于單一，結(jié)局指標可能存在測量偏倚、指標評價存在不一致性；只有5篇文獻提及不良反應(yīng)，且所有文獻未提及隨訪情況。這些都影響本研究的可靠性，需要后期進一步完善。

綜上所述，白虎加桂枝湯在提高臨床療效、降低尿酸、控制感染方面優(yōu)于西醫(yī)治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，但由于本研究納入的文獻質(zhì)量普遍不高，希望今后能有多中心、高質(zhì)量的臨床研究來驗證白虎加桂枝湯治療痛風性關(guān)節(jié)炎的療效。