劉博通， 李 泉， 韓晶巖，△

（1北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合教研室，北京 100191；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心，北京 100191）

微血管屏障損傷和微血管滲漏，及其引起的微血管周圍水腫和血容量降低，常發(fā)生在多種重大疾病過程中，增加急性肺損傷、急性腎損傷、心力衰竭、膿毒癥、休克等的病死率，增加醫(yī)療成本。

一般認為毛細血管內(nèi)流體靜壓、組織壓、血漿膠體滲透壓、組織滲透壓和毛細血管壁通透性的變化是引發(fā)微血管滲漏和水腫的主要因素，因此，增加血管內(nèi)膠體或晶體滲透壓的血漿白蛋白、羥基淀粉、甘露醇，以及減少血管內(nèi)流體壓的利尿劑被用于微血管滲漏和水腫性疾病的治療。但是，多項臨床試驗結(jié)果提示，血漿白蛋白、羥乙基淀粉等對微血管滲漏性疾病的病死率沒有顯著的影響，血漿白蛋白在治療嚴重膿毒癥方面沒有明顯獲益［1］。血漿白蛋白對全身性水腫患者、膿毒癥休克患者［2］、低蛋白血癥患者也沒有明顯的臨床效果。另有研究顯示，使用羥乙基淀粉的患者死亡率高于使用乳酸林格氏液的患者［3］。利尿劑還可引發(fā)急慢性心力衰竭及肝硬化伴低白蛋白血癥的全身性水腫患者的循環(huán)血容量降低。在微血管屏障損傷沒有修復(fù)之前，補充的血漿白蛋白、羥乙基淀粉、甘露醇等多從損傷的微血管處滲漏到微血管外，難以發(fā)揮糾正血管內(nèi)滲透壓的作用。因而，臨床上缺少救治肺間質(zhì)水腫、胸水、腦水腫、腹水、關(guān)節(jié)積液、眼底滲出、蛋白尿、毛細血管滲漏綜合征和低血容量性休克的有效治療方法。

1 微血管屏障損傷是微血管滲漏的病理基礎(chǔ)

微血管是指血管直徑在100 μm 以下的小動脈、微動脈（arteriole）、毛細血管（capillary）、毛細血管后靜脈（postcapillary）、微靜脈（venule）和小靜脈構(gòu)成的血管網(wǎng)（圖1）。其中，直徑在100～500 μm 之間的小動脈和小靜脈，肉眼可以觀察到，不屬于微血管區(qū)。微血管是肉眼難以觀察到的區(qū)域，占全身血管總數(shù)的90%。在微血管區(qū)巡行的血液（含氧氣、液體和營養(yǎng)物質(zhì)），以及滲漏到微血管外的液體，經(jīng)由微淋巴管回流的淋巴液循環(huán)，稱之為微循環(huán)。

Figure 1. Microcirculation.圖1 微循環(huán)

微血管屏障由微血管內(nèi)皮細胞、血管基底膜和周細胞構(gòu)成，其中，微血管內(nèi)皮細胞在防止?jié)B漏方面發(fā)揮了重要的作用［4］。血漿白蛋白一般經(jīng)由血管內(nèi)皮細胞間連接介導(dǎo)的細胞旁途徑和胞膜小窩（caveolae；又稱質(zhì)膜囊泡）介導(dǎo)的跨細胞途徑滲漏（圖2）［5］。

Figure 2. Caveolae and cell-cell junctions of rat brain microvascular endothelial cells observed under transmission electron microscope. I/R：ischemia-reperfusion. A1 and A2：the brain microvesculature of the normal rat；B1 and B2：the brain microvesculature of the rat with I/R. The scale bar=2 μm（A1 and B1）or 0.5 μm（A2 and B2）.圖2 用透射電子顯微鏡觀察大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞的胞膜小窩和細胞間連接

細胞旁途徑由血管內(nèi)皮細胞間連接介導(dǎo)，包括緊密連接（tight junction，TJ）、黏著連接（adherens junction，AJ）和縫隙連接（gap junction，GJ）［6］。TJ 由密封蛋白（claudin）家族、閉合蛋白（occludin）家族和連接黏附分子（junctional adhesion molecules，JAMs）家族組成，這些連接蛋白通過內(nèi)皮細胞內(nèi)的閉鎖小帶蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）與絲狀肌動蛋白（filamentous actin，F(xiàn)-actin）相接。AJ 由血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）形成同源二聚體，經(jīng)細胞內(nèi)的α-連環(huán)蛋白（αcatenin）和β-連 環(huán) 蛋 白（β-catenin）與F-actin 連接（圖3）。

跨細胞途徑由血管內(nèi)皮細胞的caveolae 介導(dǎo)（圖3）。caveolae從內(nèi)皮細胞管腔側(cè)通過胞吞方式將大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)移至細胞基底側(cè)，將液體排出血管內(nèi)皮細胞外。caveolae 表面有支撐其結(jié)構(gòu)的小窩蛋白（caveolin，Cav）。血管內(nèi)皮細胞的Cav 是Cav-1［7］。血漿白蛋白與血管內(nèi)皮細胞表面的白蛋白對接蛋白（albumin-docking protein）gp60 結(jié)合，活化酪氨酸蛋白激酶Src。活化的Src磷酸化Cav-1、gp60及發(fā)動蛋白2（dynamin-2），誘導(dǎo)caveolae的跨細胞轉(zhuǎn)運，將血漿白蛋白和液體通過跨細胞途徑轉(zhuǎn)運到血管內(nèi)皮細胞外。

水通道蛋白（aquaporins，AQPs）是存在于細胞膜上的、可通過水分子的膜蛋白家族［8］。AQPs 可轉(zhuǎn)運液體，還參與腫瘤組織周圍血管生成、促進甘油轉(zhuǎn)運等功能［9］。AQP-1是血管內(nèi)皮細胞膜上的AQP，可通過單分子水（圖3）。腦微血管內(nèi)皮細胞沒有AQP-1，經(jīng)由腦微血管內(nèi)皮細胞caveolae 和開放的細胞間連接滲漏到微血管外的液體通過星形膠質(zhì)細胞膜上的AQP-4 吸收，經(jīng)過脈絡(luò)膜上的AQP-1 回收到腦室。在腦膿腫及蛛網(wǎng)膜下腔出血等病理狀態(tài)下，腦微血管周圍的膠質(zhì)細胞膜上AQP-4 表達增多，有利于腦組織中積液的吸收和排出，減輕腦水腫。

血管基底膜是位于血管內(nèi)皮細胞下的、約20～200 nm 厚的結(jié)締組織，由細胞外基質(zhì)［extracellular matrix，ECM；包含IV 型膠原蛋白（collagen IV）、層粘連蛋白（laminin）、巢蛋白（nidogen）和串珠蛋白聚糖（perlecan）等］構(gòu)成，其中collagen IV 和laminin 是構(gòu)成基底膜網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的主要成分［10］（圖3）。血管基底膜在防止出血中扮演重要角色。在血管內(nèi)皮細胞間連接開放和血管基底膜損傷時，血漿白蛋白和紅細胞等可滲漏到微血管外，發(fā)生出血。

Figure 3. Transcellular and paracellular pathways of microvascular exudation. AQP-1：aquaporin-1；gp60：an albumin-docking protein；pY14：phosphorylated caveolin-1 on tyrosine-14；ZO：zonula occludens；JAM：junctional adhesion molecule；p120：p120 catenin.圖3 微血管滲漏的跨細胞途徑和細胞旁途徑

周細胞是分布于血管基底膜外側(cè)，能夠調(diào)節(jié)微血管、塑造基底膜的細胞，它們通過伸出臂狀突起，具有增強血管屏障、防止微血管滲漏的功能。周細胞可分泌前列腺素、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，參與調(diào)節(jié)微血管滲漏。VEGF能夠刺激周細胞初始舒展，繼而引起周細胞的持續(xù)性收縮，增加微血管的滲漏。

2 微血管屏障的調(diào)控機制

2.1 小G 蛋白家族活化 小G 蛋白家族是多種分子量在20～30 kD的蛋白質(zhì)。小G蛋白家族包括大鼠肉瘤病毒蛋白（rat sarcoma virus protein，Ras）、Ras同源基因家族（Ras homolog gene family，Rho）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）核糖基化因子（ADP-ribosylation factors）、Ras 相關(guān)三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）結(jié)合蛋白（Ras-related GTPbinding protein，Rab）、Ras 相關(guān)核蛋白（Ras-related nuclear protein）等5個家族［11］。未活化狀態(tài)的小G蛋白與二磷酸鳥苷（guanosine diphosphate，GDP）相結(jié)合。細胞受到各種理化刺激后，刺激信號傳遞至鳥苷酸交換因子，使小G 蛋白結(jié)合的GDP 轉(zhuǎn)換成GTP，導(dǎo)致小G 蛋白活化?；罨男 蛋白經(jīng)脂質(zhì)修飾后，可作用于下游信號分子。

多種小G 蛋白可調(diào)控微血管通透性。Rab26 能夠促進Src 與自噬標(biāo)志物微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3-II（microtubule-associated protein 1 light chain 3-II，LC3-II）的相互作用，促進磷酸化Src 的降解，保護AJ［12］。Rho 家 族 的GTP 酶 是 細 胞 骨 架 的 主 要 調(diào) 節(jié)者。Rho 家族的RhoA 能夠激活其下游的Rho 激酶（Rho kinase，ROCK）；激活的ROCK 使肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）磷酸化；磷酸化的MLC 增加了肌動蛋白收縮能力，導(dǎo)致細胞旁途徑開放，滲漏增加［13］。ROCK 能夠抑制線粒體三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成酶δ 亞基（mitochondrial ATP synthase subunit δ，ATP5D）的表達，降低ATP 的合成，促使F-actin 脫落為球狀肌動蛋白（globular actin，G-actin），誘導(dǎo)TJ 的磷酸化和解聚，血管內(nèi)皮細胞間連接開放和滲漏增加［14］。

2.2 線粒體呼吸鏈異常和ATP 含量降低 氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)（中醫(yī)稱為水谷精微）經(jīng)過三羧酸循環(huán)產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)ADH2）。NADH 在線粒體呼吸鏈復(fù)合物I（NADH 氧化酶）的作用下，轉(zhuǎn)化成NAD+，將H+傳遞給線粒體復(fù)合物I，再由復(fù)合物I，經(jīng)由輔酶Q10，將H+傳遞給線粒體復(fù)合物III（細胞色素C 還原酶）；FADH2將H+傳遞給復(fù)合物II，經(jīng)由輔酶Q10，將H+傳遞給線粒體復(fù)合物III。經(jīng)過上述2 條途徑傳遞來的H+再經(jīng)過細胞色素C，傳遞給復(fù)合物IV（細胞素C氧化酶），H+從復(fù)合物IV溢出，與氧氣結(jié)合產(chǎn)生水。H+在傳遞過程中蓄積的勢能，在線粒體復(fù)合物V（ATP 合成酶）的作用下，為ADP 增加一個腺苷，產(chǎn)生ATP。ATP與細胞骨架高親和，可以將G-actin 組裝成F-actin。F-actin 在血管內(nèi)皮細胞與TJ 蛋白ZO-1 連接，維持細胞間其他TJ 蛋白的穩(wěn)定；與βcatenin 連接，經(jīng)由α-catenin，維持VE-cadherin 的穩(wěn)定，從而維持內(nèi)皮細胞間連接的形態(tài)和功能［15-18］。當(dāng)血管內(nèi)皮細胞的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)不足，或線粒體功能異常，ATP 含量減少時，F(xiàn)-actin 的聚合減少，解聚為G-actin，引發(fā)TJ 蛋白和AJ 蛋白磷酸化和解聚，血管內(nèi)皮細胞間連接開放，血漿白蛋白漏出和水滲漏增加，同時暴露血管基底膜。

2.3 氧化應(yīng)激 生物體因過量產(chǎn)生的過氧化物引起的損傷稱為氧化應(yīng)激損傷。病理狀態(tài)下過氧化物產(chǎn)生的主要方式包括因組織缺血缺氧導(dǎo)致細胞膜受損，胞內(nèi)Ca2+濃度增加引起黃嘌呤氧化酶增多；細胞受到缺氧刺激時胞漿內(nèi)NADPH 氧化酶亞基p41、p47和p67 與胞膜上的p91 結(jié)合導(dǎo)致NADPH 氧化酶活化，將氧分子轉(zhuǎn)變?yōu)槌蹶庪x子；線粒體呼吸鏈復(fù)合物異常，導(dǎo)致H+傳遞障礙，溢出的H+與氧結(jié)合產(chǎn)生負氧陰離子等［16］。過氧化物可通過誘導(dǎo)MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的ERK 和JNK 磷酸化而下調(diào)TJ 蛋白ZO-1 的mRNA 和蛋白表達［19］，還能通過受Ca2+/鈣調(diào)蛋白調(diào)控的MLC 激酶（MLC kinase，MLCK；能夠磷酸化MLC）誘導(dǎo)occludin 和ZO-1 的重新分布，導(dǎo)致細胞間連接破壞，內(nèi)皮細胞間滲漏增加［20］。

2.4 Src 磷酸化 Src 激酶家族為非受體酪氨酸激酶家族。Src 磷酸化通過跨細胞和細胞旁途徑影響微血管滲出。Src 磷酸化可磷酸化VE-cadherin 和βcatenin，Src 激活還可引起核因子κB（nuclear factorκB，NF-κB）p65 的核轉(zhuǎn)移，上調(diào)細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β 的表達，誘導(dǎo)claudin、JAMs 和occludin 的低表達，促進血管內(nèi)皮細胞間連接介導(dǎo)的細胞旁途徑的滲漏；Src 磷酸化還可磷酸化Cav-1，增加caveolae 介導(dǎo)的跨細胞途徑的滲漏［14］。

2.5 鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）S1P是內(nèi)皮細胞中穩(wěn)定血管屏障的脂質(zhì)介質(zhì)［20］。S1P可穩(wěn)定血管內(nèi)皮細胞間連接。生理濃度的S1P 作用于S1P受體1（S1P receptor 1，S1PR1），通過磷脂酰肌醇磷脂酶C和三磷酸肌醇誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，激活內(nèi)皮屏障保護因子Rac1，進而增強TJ 和促進F-actin聚合。S1P 能夠顯著增加內(nèi)皮細胞間AJ 蛋白VEcadherin 和β-catenin 的數(shù)量，促進F-actin 的聚合，增加TJ 蛋白ZO-1 的表達量，穩(wěn)定細胞旁連接。S1P 還能抑制NF-κB 的激活，降低ICAM-1 的表達。相反，過量S1P作用于S1PR2時會通過RhoA/ROCK 通路增加微血管內(nèi)皮細胞通透性［22］。

2.6 黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK） 黏著斑是內(nèi)皮細胞表面整合素（integrin）與ECM 結(jié)合所形成的復(fù)合物，連接和固定內(nèi)皮細胞與基底膜。FAK 是存在于黏著斑內(nèi)的非受體酪氨酸激酶。FAK能夠損傷黏著斑，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞與基底膜分離，暴露血管基底膜，引起微血管滲漏［23］。

2.7 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和組織蛋白酶B（cathepsin B） MMP 是ECM

中能夠分解collagen IV 和laminin 的鋅離子依賴型內(nèi)肽酶。MMP 家族的MMP-2、MMP-9 等可以損傷基底膜的collagen IV 和laminin。cathepsin 家族存在于細胞溶酶體內(nèi)，被活化后釋放出胞外，能夠水解多種蛋白［24］。其中，cathepsin B 能夠水解collagen IV，損傷基底膜，增加微血管滲漏［25］和出血［23］。

3 引發(fā)微血管滲漏的主要因素

3.1 缺血再灌注損傷 缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）損傷經(jīng)常發(fā)生在手術(shù)、介入、溶栓、壓迫等閉鎖的血管再通之后，會引起微循環(huán)障礙及其周圍組織損傷。I/R 損傷包括缺血期、再灌注后的急性期、亞急性期和慢性損傷等過程（圖4）。

血液中含有的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)（中醫(yī)稱水谷精微）為含有線粒體的細胞產(chǎn)生ATP 提供原料。缺血期間，由于閉鎖或阻塞的血管末端缺血缺氧，產(chǎn)生ATP 的原料（氧氣和水谷精微）供給減少，加上線粒體呼吸鏈復(fù)合物V 的亞單位ATP5D 低表達，導(dǎo)致ATP 產(chǎn)生減少［26］。而血管及其周圍組織對ATP 的消耗，導(dǎo)致缺血末端的血管和周圍組織中的ATP 降解為ADP 或 一 磷 酸 腺 苷（adenosine monophosphate，AMP）。因ADP 和AMP 與細胞骨架的親和力低，導(dǎo)致F-actin 脫落為G-actin，血管內(nèi)皮細胞間連接蛋白磷酸化和排列紊亂，血管內(nèi)皮細胞間連接介導(dǎo)的細胞旁途徑的血漿白蛋白滲漏增加。同時，AMP 的降解產(chǎn)物堆積和線粒體呼吸鏈的異常，為再灌注后過氧化物的產(chǎn)生提供了基礎(chǔ)［15-18］（圖4）。

再灌注的急性期，當(dāng)閉阻的血管因溶栓、擴血管、介入等治療再通后，雖然，恢復(fù)了氧氣和水谷精微的供應(yīng)，但是，線粒體復(fù)合物I 和II 的低表達尚未恢復(fù)，堆積在線粒體復(fù)合物I 中的電子溢出，與氧氣結(jié)合，形成負氧陰離子；同時，線粒體電子傳遞障礙，導(dǎo)致高能磷酸鍵蓄積減少，加上線粒體復(fù)合物Ⅴ的活性及其亞基ATP5D 的低表達尚未恢復(fù)，不能將ADP 轉(zhuǎn)化成ATP，導(dǎo)致ATP 生成不足。ATP 含量降低，導(dǎo)致F-actin脫落為G-actin，血管內(nèi)皮細胞間連接蛋白低表達和重新排布，血管內(nèi)皮細胞間連接開放，經(jīng)由血管內(nèi)皮細胞旁途徑的滲漏增加。此外，次黃嘌呤氧化酶在氧氣、水的參與下，催化缺血期間堆積的次黃嘌呤，產(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）；過多的AMP 激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），誘導(dǎo)細胞漿內(nèi)的NADPH 氧化酶亞基p67 和p47 膜轉(zhuǎn)位，膜上的亞基p91 活化，爆發(fā)性地產(chǎn)生過氧化物［27-28］。各種途徑產(chǎn)生的ROS 一方面損害DNA，誘導(dǎo)細胞凋亡，又導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，損傷膜結(jié)構(gòu)［29］，還可啟動多種細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，引發(fā)炎癥因子的釋放、選擇素和黏附分子的過表達。釋放的炎癥因子又通過細胞膜上的受體，進一步活化細胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑，引發(fā)細胞損傷［30-31］。白細胞和血管內(nèi)皮細胞的選擇素和黏附分子過表達，引發(fā)了白細胞沿血管壁的滾動和黏附。黏附在血管壁的白細胞釋放蛋白酶和過氧化物，損傷血管內(nèi)皮細胞間連接蛋白、血管內(nèi)皮細胞和血管基底膜，增加血管通透性，引起血漿白蛋白和紅細胞的外漏。再灌注24 h內(nèi)，游出到血管外的白細胞以CD11b和CD18陽性的多形核細胞為主，誘導(dǎo)了血管周圍組織的急性炎癥反應(yīng)［30］。血管外周的肥大細胞脫顆粒釋放的炎癥因子和血管活性物質(zhì)，加重了血漿白蛋白和液體的滲漏［32］。暴露的血管基底膜促進了血小板黏附和血栓的形成（圖4）。

再灌注的亞急性期，多發(fā)生在再灌注后24 h 至7 d 之間［33］。受損的血管內(nèi)皮細胞和血管周圍組織細胞釋放的單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和核糖體蛋白S19（ribosomal protein S19，RP S19）等趨化因子，作用于單核細胞C5a 受體，趨化單核細胞游出于損傷的血管外［33-34］。再灌注3 d 內(nèi)游出到血管外的單核細胞多驅(qū)化為M1型巨噬細胞，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)；4 d 后游出于血管外的單核細胞多驅(qū)化為M2 型巨噬細胞，釋放TGF-β1，作用于周細胞及其脫落而成的成纖維細胞的TGF-β II型受體，啟動Smad 系統(tǒng)，Smad2/3、4 的活化誘導(dǎo)膠原沉積，形成了血管周圍的纖維化（圖4）。

再灌注的慢性期發(fā)生在再灌注7 d 后，CD4+T 淋巴細胞游出血管外，啟動了血管周圍慢性炎癥過程（圖4）［15］。

Figure 4. Mechanism of microvascular leakage caused by ischemia-reperfusion. The images were cited from［15］and modified by the authors. ATP：adenosine triphosphate；ATP5D：mitochondrial ATP synthase subunit δ；ADP：adenosine diphosphate；AMP：adenosine monophosphate；NF-κB：nuclear factor-κB；ICAM：intercellular adhesion molecule；VCAM：vascular cell adhesion molecule；MCP-1：monocyte chemotactic protein-1；S19：ribosomal protein S19；TGF-β1：transforming growth factor-β1.圖4 缺血再灌注引起微血管滲漏的機制（該圖引自文獻［15］并由作者改編）

腦缺血及再通后，MMP 表達增加，尤以MMP-2和MMP-9 增加為主。MMP 損傷血管基底膜collagen IV 等基質(zhì)成分，損傷血腦屏障，引起腦水腫和腦出血。MMP-9 還可以降解TJ 蛋白，引起細胞旁通路的滲漏增加［35］。

3.2 膿毒癥 膿毒癥是一種由多種原因引起的固有免疫系統(tǒng)的模式識別受體——Toll 樣受體（Tolllike receptor，TLR）活化，引發(fā)的微循環(huán)障礙過程，死亡率在51%左右［36］。血管內(nèi)皮細胞、白細胞和肥大細胞的細胞膜有固有免疫系統(tǒng)的TLR-4。革蘭氏陰性細菌細胞壁上的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）［37］、2019 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的S 蛋白［38］、SARS-CoV-2 在白細胞內(nèi)復(fù)制過程中釋放的警戒素S100A8 等都可作用于TLR-4［39-40］。TLR-4 活化后，可激活NF-κB 和Src［41］。Src 的激活可磷酸化VEcadherin，增加caveolae 數(shù)量［14］。NF-κB 的核轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)炎癥因子的釋放和黏附分子的高表達，引發(fā)中性粒細胞黏附于微血管壁，損傷微血管屏障。LPS還能夠激活RhoA/ROCK，激活的RhoA/ROCK 將VE-cadherin/catenin 復(fù)合體連接到肌動蛋白收縮時的纖維尖端。ROCK 對MLC 的磷酸化導(dǎo)致肌球蛋白分布到肌動蛋白纖維上，肌球蛋白的收縮導(dǎo)致AJ 損傷，細胞間連接開放。RhoA/ROCK 能夠抑制ATP5D 的表達導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少，導(dǎo)致F-actin解聚為G-actin，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞間連接開放［14］。Src 的激活可以活化FAK，損傷黏著斑，使血管內(nèi)皮細胞與血管基底膜分離和翻轉(zhuǎn)。Src 還激活PI3K、Akt 和cathepsin B，降解collagen IV，損傷血管基底膜［23］。膿毒癥引起的血腦屏障、肺組織及腸系膜的血管屏障損傷均可引發(fā)微血管滲漏［14，42-43］和出血［23］。

3.3 氣溫變化 環(huán)境溫度出現(xiàn)劇烈變化，超過生物體的適應(yīng)能力時，可導(dǎo)致疾病。呼吸系統(tǒng)對冷熱變化的反應(yīng)尤其明顯，氣溫變化明顯時，因呼吸道疾病住院的人數(shù)會顯著上升。寒冷狀態(tài)下，氣道微血管內(nèi)皮細胞的白細胞黏附分子CD11b/CD18過表達，導(dǎo)致白細胞黏附，黏附的白細胞會釋放氧化酶和蛋白酶損傷微血管［44］。寒冷狀態(tài)下NADPH 氧化酶產(chǎn)生過量的過氧化物，激活Src。Src 的活化引起Cav-1 高表達和磷酸化，誘導(dǎo)NF-κB 核轉(zhuǎn)移和AJ 主要蛋白降解［45-47］。Src還使NF-κB活化，產(chǎn)生炎癥因子，導(dǎo)致TJ損傷［45］。環(huán)境溫度過高也是損傷微循環(huán)內(nèi)皮細胞的重要因素，環(huán)境溫度過高時微血管血流量明顯降低，微動脈對去甲腎上腺素的敏感性下降［48］。與此同時，ROS大量產(chǎn)生，ROS通過調(diào)控Bcl-2和Bax表達引起內(nèi)皮細胞凋亡，從而導(dǎo)致微循環(huán)通透性增加［49］。

3.4 2 型糖尿病 糖尿病引發(fā)的微循環(huán)障礙，不僅在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，也參與了胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。糖尿病微循環(huán)障礙主要涉及血管內(nèi)皮受損、一氧化氮合成減少、多元醇通路激活、蛋白經(jīng)非酶糖基化反應(yīng)形成晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）、氧化應(yīng)激、蛋白激酶C 激活等多方面的功能和代謝異常。持續(xù)的血流動力學(xué)異常可導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)損傷，血管壁通透性增加，毛細血管滲漏，基底膜損傷和繼發(fā)的增厚，血管腔狹窄，甚至閉塞，微血栓形成，發(fā)生微循環(huán)缺血、缺氧，進而引發(fā)器官功能障礙。

高血糖情況下，各種組織蛋白均可發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)而形成AGEs。AGEs 與細胞膜上的AGEs受體（receptor for AGEs，RAGE）結(jié)合，經(jīng)過氧化應(yīng)激、MAPK、NF-κB、PKC、RhoA/ROCK/膜突蛋白（moesin）等通路［50］，作用于細胞骨架蛋白，引起F-actin 的重組和再分布，開放細胞間TJ 和AJ，引起微血管滲漏。

3.5 高血壓 動脈硬化和痙攣可引發(fā)高血壓，再引起血液灌注不足，導(dǎo)致下游暫時性缺氧，損傷線粒體的結(jié)構(gòu)和功能［51］。線粒體的能量代謝受損引起的ATP 合成減少，損傷依賴ATP 進行合成的細胞骨架，導(dǎo)致細胞間連接損傷。高血壓會導(dǎo)致血腦屏障TJ蛋白claudin 家族轉(zhuǎn)錄水平下降［52］，高血壓時增多的血管緊張素II（angiotensin II，Ang II）可通過Ang II 1 型受體（Ang II type 1 receptor，AT1R）損傷血腦屏障［53］。高血壓患者存在著輕度的炎癥反應(yīng)，可通過Rho/ROCK 途徑損傷TJ 蛋白［54］。線粒體呼吸鏈異常產(chǎn)生的ROS 會激活Src，磷酸化Cav-1，導(dǎo)致caveolae增多和跨細胞滲漏增加［55］。Src 通過MLCK 途徑干擾肌動蛋白間相互作用。MLC 磷酸化后可引起肌動蛋白和肌球蛋白間相互作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞收縮，細胞間隙擴大，內(nèi)皮細胞間隙滲漏增加［56］。血腦屏障損傷引起的微血管周圍水腫會擠壓微血管，加重缺血缺氧，阻礙神經(jīng)元氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)（水谷精微）的供應(yīng)，引發(fā)神經(jīng)元氧化應(yīng)激和凋亡［55］。

我們的研究也證實自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）腦組織提取蛋白中線粒體復(fù)合物I、II、V 低表達；腦微血管內(nèi)皮細胞TJ蛋白ZO-1、JAM-1 和claudin-5 低表達及排列紊亂，Cav-1 高表達，Src/MLCK/MLC 磷酸化增加；微血管血漿白蛋白和伊文思藍滲漏增加，腦水腫增加，白細胞黏附［55］。

3.6 血脂異常 家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）基因缺陷引起的常染色體顯性遺傳病［57］，F(xiàn)H 雜合子患者老年時易患癡呆。FH 主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高。血漿內(nèi)升高的LDL 被內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化為氧化型LDL（oxidized LDL，ox-LDL），ox-LDL 會 激 活MMP-2/9 和RhoA，損傷血管內(nèi)皮細胞的TJ。ox-LDL 還能增加促凋亡蛋白Bax，降低線粒體膜電位，增加ROS產(chǎn)量，激活caspase-9、-3、-6 的級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，損傷血腦屏障［58］。血液中膽固醇含量增加會導(dǎo)致被Cav-1 固定的ICAM-1 大量表達，引起單核細胞黏附。黏附的單核細胞進一步損傷血管屏障［59］。血腦屏障損傷引起的腦微血管周圍水腫，會壓迫毛細血管，減少腦灌注量，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和記憶力減退［5，60-61］。

4 中藥改善血管屏障功能和減輕微血管滲漏的機理

各種原因引起的微血管滲出，是指血漿白蛋白和其他液體滲漏到微血管外。在滲漏少或淋巴回流通暢的情況下，滲漏液可以被回收和消除；在滲漏過多或淋巴回流不暢，或從腦微血管滲漏（腦組織中除硬腦膜外，淋巴管缺如，漏出的液體僅在深熟睡時，微血管周圍膠質(zhì)細胞膜上的AQP-4 才活化并被膠質(zhì)細胞吸收，經(jīng)由神經(jīng)元而被脈絡(luò)膜回收）時，滲漏的液體可停留在微血管外的組織間隙，中醫(yī)稱此津液停聚為痰飲。痰飲影響了微血管內(nèi)的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)（水谷精微）向血管周圍組織的供應(yīng)。同時，停留在微血管周圍的液體還可壓迫微血管，造成微血管的血流不通（圖5），中醫(yī)稱此為由痰致瘀，形成痰瘀。痰飲和痰瘀加重了周圍組織的損傷。微血管屏障損傷是液體滲漏的病理基礎(chǔ)。滲漏的液體停聚在微血管周圍是肺間質(zhì)水腫/胸水、腸管水腫/腹水、腦微血管周圍水腫、關(guān)節(jié)積液、眼底滲出、蛋白尿、四肢水腫、毛細血管滲漏綜合征和休克脫證的主要病理基礎(chǔ)。在微血管屏障沒有修復(fù)之前，補充膠體和晶體滲透壓的液體，多從損傷的微血管滲漏到微血管外，難以發(fā)揮救治效果。

Figure 5. Observation of phlegm（edema）and oppressed microvessels around cerebral capillaries by scanning electron microscopy. The scale bar=5 μm.圖5 用掃描電子顯微鏡觀察腦毛細血管周圍的痰飲和被壓迫的微血管

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“開鬼門，潔凈府”的論述，“鬼門”即“腠理”，腠理多指細胞與細胞之間的縫隙［62］。金元時代金元四大家之一寒涼派創(chuàng)始人劉完素發(fā)揚了內(nèi)經(jīng)的相關(guān)理論并提出了“玄府學(xué)說”［63］。玄府也是指細胞間的縫隙。中醫(yī)學(xué)依據(jù)這些理論治療滲出類疾病積累了豐富的臨床經(jīng)驗。中醫(yī)藥改善微血管屏障和微血管滲漏的方法有補氣固攝、收澀固攝、養(yǎng)血平肝、清熱、散寒等。

4.1 補氣固攝 氣分先天之氣和后天之氣。先天之氣源于父母，后天之氣源于肺吸入的氧氣和脾胃吸收的水谷精微。氧氣和水谷精微在有線粒體的細胞內(nèi)產(chǎn)生ATP，通過組裝F-actin，維持細胞間連接。該作用被稱為氣的固攝作用，可防止液體滲漏。氣虛時，血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的ATP 減少，細胞間連接開放，微血管滲出增多，被稱為氣虛不固攝［14］。

生脈散是由人參、麥冬和五味子組成的補氣固脫、生津復(fù)脈的經(jīng)典名方。人參為五加科植物人參（Panax ginsengC. A. Mey）的根莖，有補氣固脫的作用［64］。人參的主要成分為人參皂苷（ginsenoside）Rb1、Rg1 等。靜脈連續(xù)滴注人參皂苷Rb1 既可抑制、又可逆轉(zhuǎn)LPS 引起的大鼠腦微血管白蛋白漏出，該作用與其上調(diào)復(fù)線粒體復(fù)合物I、ATP 合成酶α 亞基、ATP 合成酶β 亞基和ATP5D 的表達水平，提高線粒體ATP含量［14］相關(guān)，屬于補氣固攝的范疇。

腦梗死后4.5 h，使用組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，tPA）溶栓，會引起10%的患者發(fā)生腦出血，5%的患者死亡［65］。腦血管再通后I/R 損傷和tPA 作用于腦血管內(nèi)皮細胞LDLR 而釋放的MMP 是血腦屏障損傷的主要原因［66-67］。由黃芪總皂苷（Astragalussaponins，AS）、總丹酚酸（salvianolic acids，SAAs）和三七總皂苷（Panax notoginsengsaponins，PNS）組成的具有補氣活血、補氣固攝作用的中藥組分配伍T541，在小鼠頸動脈血栓4.5 h后，與tPA聯(lián)合使用，既增加了tPA的溶栓效果，又抑制了tPA溶栓引起的腦微血管滲出和出血，該作用與T541 改善腦組織線粒體復(fù)合物和能量代謝，提高ATP 含量，減輕氧化應(yīng)激損傷、血管內(nèi)皮細胞間連接蛋白低表達和血管基底膜損傷，發(fā)揮了補氣固攝作用相關(guān)［68］。

4.2 收澀固攝 酸性的收澀藥具有收斂津液的作用［68］，臨床上多用于津液丟失相關(guān)疾病的治療。五味子為木蘭科植物五味子［Schisandra chinesis（Turcz.）Baill］或華中五味子（Schisandra sphenantheraRehd. et Wils.）的干燥成熟果實，味酸，具有收斂固澀生津的作用［69］。五味子醇甲（schisandrin，Sch）是五味子的主要成分之一［64］。Sch 可抑制LPS 引起的大鼠腦微血管滲出，該作用與其抑制LPS 引起的TLR-4 表達和Src 激活，抑制Cav-1 高表達，發(fā)揮收澀固攝的作用相關(guān)［14］。Sch 還可抑制LPS 引起的大鼠肺微血管滲出，該作用與其抑制了LPS 引起的白細胞黏附和TLR-4/NF-κB活化相關(guān)［43］。

含有人參、麥冬和五味子的生脈散及其注射液（注射用益氣復(fù)脈凍干）對LPS 引起的大鼠腸系膜細靜脈和腦細靜脈血漿白蛋白漏出，都有抑制和改善作用。其中的人參皂苷Rb1 抑制了LPS 引起的RhoA/ROCK1 活化，上調(diào)了ATP5D，恢復(fù)了腦組織提取蛋白中的ATP含量，抑制和恢復(fù)了TJ蛋白的表達，抑制了血漿白蛋白經(jīng)由血管內(nèi)皮細胞旁途徑的漏出；而Sch 抑制了LPS 引起的Src 和Cav-1 磷酸化，抑制了血漿白蛋白經(jīng)由跨細胞途徑的漏出。注射用益氣復(fù)脈凍干含有補氣固攝的人參皂苷Rb1 和收澀固攝的Sch，在救治微血管滲漏性疾病，特別是休克脫證方面有應(yīng)用價值［14，43，70］。

4.3 養(yǎng)血平肝 養(yǎng)血清腦顆粒是由11 味中藥組成的復(fù)方中藥制劑，于1996 年獲批，具有養(yǎng)血平肝作用，可治療頭痛和眩暈，由生地、白芍、當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，加雞血藤、延胡索活血化瘀，加鉤藤、草決明、夏枯草、珍珠等平肝潛陽。連續(xù)灌胃養(yǎng)血清腦丸4 周，可以降低SHRs 的平均動脈壓、收縮壓和舒張壓，改善腦灌流量；還可抑制大鼠腦微靜脈血漿白蛋白和伊文思藍滲漏，減輕腦水腫。該作用與其抑制SHRs 腦組織提取蛋白中線粒體復(fù)合物I、II、V 的低表達量，提高ATP含量，抑制腦微血管內(nèi)皮細胞TJ蛋白ZO-1、JAM-1 和claudin-5 的低表達及排列紊亂，抑制Src 磷酸化和Cav-1 高表達，抑制MLCK/MLC 磷酸化相關(guān)（圖6）［55］。

Figure 6. YangXue QingNao Wan（YXQNW）inhibited FITC-labeled plasma albumin leakage（A）and perivascular edema（B）in cerebral venules of spontaneously hypertensive rats（SHR）. The images were cited from［55］and modified by the authors.The scale bar=50 μm. WKY：Wistar-Kyoto rats；DW：deionized water；EN：enalapril；NF：nifedipine.*P＜0.05 vs WKY+DW group；#P＜0.05 vs SHR+DW group.圖6 養(yǎng)血清腦丸抑制了自發(fā)性高血壓大鼠腦微靜脈FITC 標(biāo)記的血漿白蛋白滲漏和腦微血管周圍水腫（該圖引自文獻［55］并由作者改編）

養(yǎng)血清腦顆粒的前給藥可顯著抑制大腦中動脈I/R 引起的大鼠腦微血管血漿白蛋白和伊文思藍的滲漏，減輕腦水腫［71］。在I/R 3 h，已經(jīng)發(fā)生了腦微血管滲漏之后，養(yǎng)血清腦顆粒的后給藥仍可抑制再灌注6 d的腦微血管血漿白蛋白和伊文思藍的滲漏，降低腦組織濕/干重比，減輕腦微血管周圍水腫，提高腦灌流量，縮小腦梗死體積；該作用與其抑制I/R 引起的腦微血管內(nèi)皮細胞caveolae數(shù)量增加和Cav-1高表達，抑制腦微血管內(nèi)皮細胞間連接蛋白claudin-5、occludin、JAM-1和ZO-1低表達相關(guān)（圖7）［5］。

Figure 7. Cerebralcare Granule?（CG）inhibited cerebral microvascular exudation induced by ischemia-reperfusion（I/R）in rats.The images were cited from［5］and modified by the authors. Rat brain Evans blue leakage，F(xiàn)ITC-labelled plasma albumin leakage in rat cerebral venule（scale bar=50 μm），increase in the number of caveolae on cerebral microvascular endothelial cells（scale bar=250 nm），low expression and discontinuous arrangement of tight junction protein junctional adhesion molecule-1（JAM-1）between cerebral microvascular endothelial cells（scale bar=5 μm），and cerebral microvascular edema（scale bar=50 μm）were observed.圖7 養(yǎng)血清腦顆粒抑制了缺血再灌注引起的大鼠腦微血管滲漏（該圖引自文獻［5］并由作者改編）

4.4 清熱 熱毒引起的微循環(huán)障礙，分為氣分、營分和血分等過程。其中，發(fā)熱、咳、喘是熱毒襲肺階段，屬于氣分；熱毒引起的神昏、脈細、舌絳是熱引起的腦微血管滲出階段，屬于營分；熱毒引起的出血和凝血，是熱毒損傷微血管內(nèi)皮細胞和血管基底膜階段，屬于熱入血分。臨床上用麻杏石甘湯治療熱毒襲肺的氣分，用清營湯治療熱入營分，用犀角地黃湯治療熱入血分。

氣分的微循環(huán)障礙以白細胞黏附于微血管壁和游出微血管為特點，伴有炎癥因子釋放。在LPS 腹腔注射后6 h，已經(jīng)有白細胞黏附于肺微血管、肺組織炎癥細胞浸潤、氧分壓和氧飽和度降低、二氧化碳分壓升高及血管內(nèi)皮細胞間連接蛋白低表達的情況下，用《傷寒論》所載的麻杏石甘湯（由麻黃、杏仁、石膏和甘草組成）一次性灌胃，在LPS 腹腔注射后12 h顯著清除了黏附于肺微血管的白細胞，減輕了肺組織炎癥細胞浸潤，逆轉(zhuǎn)了肺微血管內(nèi)皮細胞間緊密連接蛋白claudin-5、occludin 和JAM-1 的低表達，減輕了肺微血管周圍水腫，升高了氧分壓和氧飽和度，降低了二氧化碳分壓。該作用與麻杏石甘湯抑制肺組織提取蛋白中TLR-4 高表達、Src 磷酸化和NF-κB核轉(zhuǎn)移相關(guān)［72］。

清熱解毒中藥大黃的主要成分大黃素［73］和牡丹皮的主要成分丹皮酚［74］也可以抑制LPS 引起的大鼠腸系膜細靜脈血漿白蛋白的漏出和白細胞黏附，該作用與其抑制LPS 引起的TLR-4 高表達和NF-κB 活化，抑制炎癥因子釋放和黏附分子高表達相關(guān)。

腦有血腦屏障，在微血管周圍有膠質(zhì)細胞包裹，其微血管滲漏，多在肺、腸微血管滲漏之后。熱毒引起的腦微血管滲出，出現(xiàn)的神昏、脈細、舌絳，被稱為熱入營分。清營湯是治療熱入營分的代表方劑。在LPS引起的小鼠腦微血管血漿白蛋白漏出之后，一次性給予清營湯灌胃，可以減輕LPS 注射后24 h 的小鼠腦微血管血漿白蛋白進一步漏出，減少腦組織伊文思藍的含量和腦組織濕/干重比，其抑制微血管滲出的作用與其抑制腦微血管細胞間連接蛋白低表達和Cav-1 高表達，抑制血管基底膜collagen IV 和laminin降解，抑制MMP-2/9高表達和活性增加，抑制組織蛋白酶B活化相關(guān)［42］。

在微血管滲出之后，熱毒引起微血管出血和繼發(fā)凝血階段，被稱為熱入血分。犀角地黃湯（含犀角、生地、赤芍和牡丹皮）是治療熱入血分的代表方劑。在LPS 引起的大鼠腸系膜和肺微血管出血之后，靜脈滴注生地的主要成分生地梓醇可以抑制大鼠腸系膜、腸管和肺的微血管出血。該作用與其抑制TLR-4 高表達，抑制Src、FAK、PI3K 和Akt磷酸化，抑制組織蛋白B 活化，進而抑制血管內(nèi)皮細胞間連接開放及血管基底膜collagen IV 和laminin 降解相關(guān)（圖8）［23］。

Figure 8. Clinical manifestations，characteristics of microcirculatory disorders and related therapeutic prescriptions of Qi，Ying and Xue caused by heat toxin. TLR-4：Toll-like receptor-4；XO：xanthine oxidase；CD18/11b：neutrophil surface markers；ICAM-1：intercellular adhesion molecule-1；VCAM-1：vascular cell adhesion molecule-1.圖8 熱毒引起的氣營血的臨床表現(xiàn)、微循環(huán)障礙特征和相關(guān)治療方劑

4.5 散寒 《素問·六元正紀大論》：“感于寒濕，則民病身重胕腫”，《素問·調(diào)經(jīng)論》：“寒濕之中人也……肌肉堅緊，營血泣，衛(wèi)氣去”，提示寒邪侵襲會引起脈道凝滯和衛(wèi)氣虛。麻黃湯（由麻黃、桂枝、杏仁和甘草組成）載于《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，能夠辛溫解表、宣肺利水［75］，是治療以頭和四肢疼痛、咳白痰、舌苔薄白為主要臨床表現(xiàn)的風(fēng)寒感冒的代表方劑。用三寒四溫的方法建立的大鼠肺微血管閉鎖模型，在寒溫變換4 次，歷時6 h 后，一次性灌胃給予麻黃湯，能夠減輕大鼠肺微循環(huán)障礙，清除黏附于肺微血管上的黏附白細胞，減少肺組織炎癥細胞浸潤，抑制微血管細胞間TJ 蛋白和AJ 蛋白的低表達，減輕肺間質(zhì)水腫。該作用與麻黃湯抑制LPS 引起的大鼠肺組織提取蛋白p47 和p67 向細胞膜轉(zhuǎn)移，抑制NADPH氧化酶活化相關(guān)［45］。

4.6 補腎活血 補腎活血方是臨床用于治療糖尿病誘發(fā)的認知功能障礙的中藥復(fù)方，由枸杞、菟絲子、五味子、覆盆子、車前子、淫羊藿和水蛭七味中藥組成［50］。給予糖尿病模型KKAy 小鼠補腎活血方可明顯降低模型組小鼠血糖，改善空間記憶力，提高腦血管血流量，減少微血管血漿白蛋白漏出，抑制白細胞黏附；補腎活血方能夠逆轉(zhuǎn)糖尿病小鼠腦微血管內(nèi)皮細胞TJ 蛋白claudin-5、occludin、ZO-1 和JAM-1的低表達和排列紊亂，抑制Src 的磷酸化；其上述作用與其調(diào)控RhoA/ROCK/moesin通路相關(guān)［50］。

5 總結(jié)

血管屏障損傷是微血管滲出的病理基礎(chǔ)，I/R、感染、高血壓、高血脂、糖尿病、寒冷等多種因素都能夠引起微血管內(nèi)血漿白蛋白經(jīng)由細胞旁和跨細胞途徑滲漏，引起微血管周圍水腫。改善微血管屏障是治療微血管滲出和微血管周圍水腫的關(guān)鍵。補氣固攝、收澀固攝、清熱、散寒等復(fù)方中藥，通過抑制小G蛋白活化、改善線粒體能量代謝、減輕氧化應(yīng)激、抑制Src磷酸化、抑制血管內(nèi)皮細胞Cav-1蛋白表達、抑制血管內(nèi)皮間連接蛋白低表達、抑制血管基底膜損傷等途徑改善微血管屏障，從而減輕微血管滲漏和微血管周圍水腫。調(diào)控血管屏障的中醫(yī)固攝理論和方法抑制和修復(fù)了微血管屏障損傷，改善了微血管滲出的病理基礎(chǔ)，是治療微血管滲出之本；調(diào)控滲透壓的高滲液體在微血管屏障修復(fù)后的使用，有助于恢復(fù)循環(huán)血容量，可治療血容量不足之標(biāo)。臨床上，先用中醫(yī)固攝方法改善微血管屏障，再補充高滲液，有望提高治療微血管屏障損傷引起的微血管滲漏和水腫相關(guān)疾病的臨床效果。

（致謝：圖1 由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心的劉育英提供；圖2 由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心的常昕及胡白和提供；圖5 由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心的趙新榮及胡白和提供。）