李 娟，曹平虎，唐先梅，何 旭，王 婷

(漢中市中心醫(yī)院,陜西 漢中 723000)

慢性乙肝是指乙肝病毒檢測(cè)為陽(yáng)性，臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。臨床表現(xiàn)為乏力、腹脹及肝區(qū)疼痛等癥狀[1]。由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)引起，可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌，嚴(yán)重危及患者生命安全[2]。臨床常采用抗病毒治療，而恩替卡韋是治療慢性乙肝的一線藥物，具有作用強(qiáng)、起效快、耐藥率低等特點(diǎn)，可抑制HBV活性，但不能保護(hù)肝臟及降酶，因此常需與護(hù)肝降酶的藥物聯(lián)合使用[3]。而雙環(huán)醇能夠護(hù)肝降酶，清除氧自由基，穩(wěn)定和保護(hù)肝細(xì)胞膜和線粒體；同時(shí)還具有抗病毒作用[4]。因此本研究進(jìn)一步將兩者聯(lián)合應(yīng)用于慢性乙肝患者中，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年136例慢性乙肝患者，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中診斷[5]；②HBeAg與HBV-DNA陽(yáng)性；③年齡18～65歲；④自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書，獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知對(duì)本研究藥物成分過敏及過敏體質(zhì)者；②其他病毒性肝炎；③臟器功能不全及惡性腫瘤者；④自身免疫疾病。按隨機(jī)數(shù)字法分為兩組。觀察組(n=68)：男38例，女30例，年齡18～65歲，平均(45.28±6.22)歲；病程1～17年，平均(7.25±2.03)年。對(duì)照組(n=68)：男40例，女28例，年齡20～65歲，平均(46.21±6.27)歲；病程1～16年，平均(7.33±2.08)年。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予口服恩替卡韋分散片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237)0.5 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予口服雙環(huán)醇片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040467)25 mg/次，3次/d，均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 所有指標(biāo)均在治療前和治療后6個(gè)月進(jìn)行檢測(cè)。①臨床療效[6]：體征消失，肝功能恢復(fù)程度>50%，肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)至正常水平，判定為顯效；癥狀、體征基本消失，肝腎功能恢復(fù)程度在10%～50%，HBV-DNA水平降低為有效；癥狀及體征無變化為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②乙肝表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)：采用熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)HBsAg、HBeAg。③取晨起空腹靜脈血3 ml，離心沉淀，采用全自動(dòng)分析儀測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)水平；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平。④免疫功能檢測(cè)：采用流式細(xì)胞儀(德國(guó)Partec Pas)檢測(cè)CD3、CD4、CD8細(xì)胞所占百分比值。⑤觀察并記錄并發(fā)癥發(fā)生率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。觀察組治療有效率高于對(duì)照組。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者HBsAg、HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 見表2。治療前兩組HBsAg、HBeAg比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，治療后觀察組HBsAg、HBeAg低于對(duì)照組，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組， 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組患者HBsAg、HBeAg、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較

2.3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 見表3。治療前兩組肝功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后觀察組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較

2.4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較 見表4。治療前兩組肝纖維化指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后觀察組HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較

2.5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較 見表5。治療前兩組免疫功能指標(biāo)比較無無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)；治療后觀察組CD3、CD4、CD4/CD8高于對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生眩暈2例，惡心、腹脹及皮疹各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.35%；眩暈1例，惡心1例，腹脹1例，皮疹0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.41% ，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.531，P=0.466)。

3 討 論

慢性乙肝是由于病毒的不斷復(fù)制誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和宿主免疫病理反應(yīng)，可導(dǎo)致肝組織壞死，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化及肝衰竭等[7-8]。相關(guān)報(bào)道顯示，我國(guó)慢性乙肝患者有40%～60%死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化[9]。因此及時(shí)有效的治療對(duì)降低病死率具有重要意義。

臨床常采用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療，其機(jī)制主要是有效抑制HBV-DNA聚合酶活性，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽并與三磷酸脫氧鳥嘌呤競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV-DNA多聚酶啟動(dòng)和合成HBV-DNA正鏈活性，從而抑制HBV[10-11]。耐藥性較低，可長(zhǎng)期服用；但缺乏良好的肝功能修復(fù)功能，因此需與修復(fù)肝功能損傷藥物聯(lián)合治療[12]。雙環(huán)醇屬人工合成新型藥物，是聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的衍生物，主要通過清除自由基來保護(hù)肝細(xì)胞膜，使肝細(xì)胞DNA免受損傷，減少細(xì)胞凋亡，并維持肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，避免損傷肝細(xì)胞線粒體，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞[13-14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療有效率高于對(duì)照組(91.18%與76.47%)，說明雙環(huán)醇片聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝的療效顯著，這與雙環(huán)醇片聯(lián)合恩替卡韋抗病毒和保護(hù)肝功能作用有關(guān)。HBsAg是HBV-DNA顆粒的表面抗原，可加速HBV成熟與復(fù)雜。HBeAg是溶性蛋白質(zhì)，可反映HBV復(fù)制情況。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰是慢性乙肝抗HBV治療目標(biāo)[15-16]。本研究顯示，治療后觀察組HBsAg、HBeAg低于對(duì)照組，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于對(duì)照組，與莊海珍等[17]報(bào)道一致，由于雙環(huán)醇片聯(lián)合恩替卡韋可抑制HBsAg、HBeAg分泌，因此HBsAg、HBeAg較低。肝功能檢測(cè)是慢性乙型肝炎療效評(píng)估重要指標(biāo)，肝臟組織發(fā)生損傷或炎癥反應(yīng)，ALT、AST、TBIL通過肝細(xì)胞膜進(jìn)人血液循，隨肝細(xì)胞損傷加重而上升[18-19]。本研究顯示，治療后觀察組ALT、AST、TBIL水平低于對(duì)照組，提示雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋可改善肝損傷，分析其原因可能為：雙環(huán)醇主要通過清除自由基保護(hù)肝細(xì)胞膜，使肝細(xì)胞DNA免受損傷。而肝纖維化是肝硬化病理基礎(chǔ)，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥時(shí)肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平低于對(duì)照組，提示雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋可抑制肝纖維化進(jìn)程，考慮與改善肝功能有關(guān)。T細(xì)胞由CD4、CD8組成，其中CD4可調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液免疫；CD8可清除病毒[22-23]。鐘文洲等[24]研究顯示，雙環(huán)醇聯(lián)合恩替卡韋可提高免疫功能。而本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，研究顯示，治療后觀察組CD3、CD4、CD4/CD8高于對(duì)照組，CD8低于對(duì)照組，考慮與這與雙環(huán)醇片聯(lián)合恩替卡韋抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)。但本研究納入例數(shù)較少，可影響結(jié)論，將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。

綜上所述，雙環(huán)醇片+恩替卡韋可抑制慢性乙肝患者HBsAg、HBeAg分泌，改善肝功能，延緩纖維化進(jìn)展，提高免疫功能，且安全性較高。