李 娟 張 燕 周 琴

(江蘇省昆山市中醫(yī)醫(yī)院婦科，江蘇 昆山 215300)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種多因素導(dǎo)致的內(nèi)分泌及代謝功能異常疾病，常見于育齡期，其主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、肥胖、多毛、痤瘡等，因而歷來是女性生殖障礙性疾病研究的重點[1]。據(jù)報道，約有50%～75%的PCOS患者合并肥胖，且肥胖會加重PCOS患者的高雄激素血癥和抑制卵泡發(fā)育而導(dǎo)致不孕，使得治療更為棘手[2]。目前，治療肥胖型PCOS不孕的方法主要是減輕體質(zhì)量和促進排卵，但是西醫(yī)促排卵治療常存在子宮內(nèi)膜容受性差、妊娠率低、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率高等諸多問題[3]。近年來，隨著中醫(yī)學的不斷發(fā)展，中醫(yī)藥在PCOS不孕的治療中展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[4-5]。2020-02—2021-02，我們采用加味補中益氣湯治療肥胖型PCOS不孕患者60例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療60例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部120例均為江蘇省昆山市中醫(yī)醫(yī)院婦科門診的肥胖型PCOS不孕患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組60例，年齡20～40歲，平均(31.26±4.81)歲；病程6～60個月，平均(30.37±5.34)個月。對照組60例，年齡20～34歲，平均(32.27±4.88)歲；病程6～60個月，平均(29.07±4.88)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準

1.2.1.1 西醫(yī)診斷標準 PCOS的診斷參考2003年荷蘭鹿特丹PCOS會議修訂的診斷標準[6]。以下3項標準至少具備其中2項，且排除其他原因?qū)е碌母咝奂に匮Y即可診斷為PCOS：①月經(jīng)稀發(fā)或延遲；②多毛、痤瘡等高雄激素臨床表現(xiàn)，或高雄激素血癥[血清睪酮(T)≥24.29 nmol/L]；③超聲表現(xiàn)為卵巢體積≥10 mL，或同一個切面上直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個[6]。不孕的診斷標準參考《婦產(chǎn)科學》[7]，女性無避孕性生活至少12個月而未孕。肥胖的診斷參考《中國成人肥胖癥防治專家共識》[8]，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥24。

1.2.1.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中醫(yī)婦科學》[9]和《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]中脾虛痰濕證不孕的診斷標準。主癥：婚久不孕，月經(jīng)后期，量少，色淡質(zhì)稀，或閉經(jīng)，形體肥胖；次癥：帶下量多，色白質(zhì)黏無臭，神疲乏力，頭暈心悸，大便時溏；舌脈：舌淡胖，苔白膩，脈滑。主癥必備，次癥具備2項以上。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫(yī)診斷標準；年齡20～40歲，男方生殖功能正常；患者知情同意并自愿參加本研究，簽署知情同意書，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 男方生殖功能異常導(dǎo)致不孕者；輸卵管畸形或阻塞導(dǎo)致不孕者；子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜病變、子宮肌瘤導(dǎo)致不孕者；生殖器腫瘤導(dǎo)致不孕者；生殖道發(fā)育畸形所致不孕者；合并有甲狀腺、腎上腺等其他內(nèi)分泌功能異常者；合并肝、腎、心血管、免疫及造血系統(tǒng)等嚴重疾病者或精神疾病患者；近3個月內(nèi)使用激素藥物治療者；過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。枸櫞酸氯米芬片(塞浦路斯CODAL SYNTO LTD，進口藥品注冊證號H20140688)50 mg，從患者月經(jīng)自然來潮或黃體酮撤藥性出血第5天開始，連續(xù)服用5 d。自月經(jīng)周期第11天開始監(jiān)測卵泡，當優(yōu)勢卵泡達到18 mm以上時，肌肉注射注射用重組人絨促性素(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字S20210010)10 000 U，注射24 h后同房，48 h后復(fù)查陰道B超，若有卵泡排出則予黃體酮膠丸(浙江愛生藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040982)200 mg，連續(xù)14 d睡前口服；若復(fù)查陰道B超3次均未見卵泡排出，則黃體酮膠丸200 mg連續(xù)5 d睡前口服。排卵日14 d后測血人絨毛膜促性腺激素(HCG)，若陽性則結(jié)束治療，并隨訪妊娠結(jié)局；若陰性，則月經(jīng)來潮后，繼續(xù)行下一周期促排卵治療。另外，若至月經(jīng)第20天仍未出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡，則黃體酮膠丸200 mg連續(xù)5 d睡前口服后，再行下一周期促排卵治療。

1.3.2 治療組 予加味補中益氣湯治療。藥物組成：黨參10 g，黃芪10 g，升麻3 g，柴胡3 g，甘草6 g，當歸10 g，白術(shù)20 g，陳皮6 g，茯苓10 g，法半夏10 g。日1劑，水煎取汁400 mL，分早、晚2次溫服。從患者月經(jīng)自然來潮或撤藥性出血第2天開始服用，自月經(jīng)周期第11天開始監(jiān)測卵泡，直至優(yōu)勢卵泡排出后停藥，24 h后同房。排卵日14 d后測血人絨毛膜促性腺激素(HCG)，若陽性則結(jié)束治療，并隨訪妊娠結(jié)局；若陰性，則月經(jīng)來潮后，繼續(xù)行下一周期促排卵治療。若至月經(jīng)第20 d仍未出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡，則立即停藥，黃體酮膠丸200 mg連續(xù)5 d睡前口服后，再行下一周期中藥治療。

1.3.3 療程 2組均以3個月經(jīng)周期為1個療程，共觀察2個療程。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療后排卵率、妊娠率及排卵日子宮內(nèi)膜厚度，美國GE公司VolusonE8-2型超聲診斷設(shè)備檢測。②比較2組治療前后性激素指標[包括T、黃體生成激素(LH)及卵泡刺激素(FSH)]及胰島素抵抗指標[包括空腹胰島素(FINS)及空腹血糖(FPG)]水平變化情況，分別于治療前一月經(jīng)周期及治療2個療程結(jié)束后一月經(jīng)周期第3天空腹抽靜脈血檢測，相關(guān)試劑盒均為賽信通(上海)生物試劑有限公司提供。③比較2組治療前后BMI變化情況。

1.5 療效標準 綜合肥胖型PCOS患者的癥狀改善情況和妊娠情況綜合判定療效[6-7]。臨床治愈：治療后月經(jīng)恢復(fù)正常(<35 d)或連續(xù)3個月經(jīng)周期B超監(jiān)測到優(yōu)勢卵泡并排出，性激素指標恢復(fù)正常，胰島素抵抗恢復(fù)正常，BMI<24，或尿妊娠試驗陽性(排卵日14 d后檢測血HCG為陽性，排卵日1個月后B超見宮內(nèi)妊娠囊回聲及胎心管搏動)；顯效：治療后月經(jīng)趨向正常(36～45 d)或連續(xù)2個月經(jīng)周期B超監(jiān)測到優(yōu)勢卵泡并排出，性激素指標明顯改善，胰島素抵抗基本正常，BMI降低，尿妊娠試驗陰性；有效：治療后月經(jīng)周期改善(46～90 d)或有1個月經(jīng)周期B超監(jiān)測到優(yōu)勢卵泡并排出，性激素指標有所改善，胰島素抵抗趨向正常，BMI有所下降，尿妊娠試驗陰性；無效：治療后月經(jīng)無改善，B超未監(jiān)測到優(yōu)勢卵泡，性激素水平及胰島素抵抗檢測無變化，BMI基本無變化，尿妊娠試驗陰性。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療后排卵率、妊娠率及排卵日子宮內(nèi)膜厚度情況比較 見表2。

表2 2組治療后排卵率、妊娠率及排卵日子宮內(nèi)膜厚度情況比較 例(%)

由表2可見，2組治療后妊娠率及排卵日子宮內(nèi)膜厚度情況比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組妊娠率高于對照組，排卵日子宮內(nèi)膜厚度大于對照組，但2組排卵率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后T、LH及FSH水平變化比較 見表3。

表3 2組治療前后T、LH及FSH水平變化比較

由表3可見，2組治療后T及LH水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均降低，但2組FSH水平治療前后均無統(tǒng)計學院意義(P>0.05)。治療組治療后T及LH水平與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

2.4 2組治療前后FINS及FPG水平變化比較 見表4。

表4 2組治療前后FINS及FPG水平變化比較

由表4可見，2組治療后FINS水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均降低，但2組FPG水平治療前后均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組治療后FINS水平與對照組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。

2.5 2組治療前后BMI變化比較 見表5。

表5 2組治療前后BMI變化比較

由表5可見，2組治療后BMI與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后BMI與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組低于對照組。

3 討論

肥胖型PCOS不孕是育齡期婦女中常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，主要臨床表現(xiàn)是月經(jīng)不調(diào)、肥胖、不孕等，對患者的身心健康及家庭造成嚴重影響。因其發(fā)病病因及發(fā)病機制目前尚不十分明確，故缺乏特效治療措施[11-12]。目前，西醫(yī)對于肥胖型PCOS不孕的治療多從促排卵入手，枸櫞酸氯米芬膠囊是促排卵的首選藥物，在該病的治療中發(fā)揮了重要作用，其促排卵效率高，但會產(chǎn)生很多不良反應(yīng)，病情容易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致妊娠率下降，因此在改善患者妊娠結(jié)局方面仍有不足[13]。

肥胖型PCOS不孕屬于中醫(yī)學不孕癥的范疇，脾虛痰濕是其發(fā)病的主要原因。清·傅山《傅青主女科》有言：“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者，人以為氣虛之故,誰知是濕盛之故乎。夫濕從下受,乃言外邪之濕也。而肥胖之濕，實非外邪，乃脾土之內(nèi)病也?！比羲伢w脾胃欠佳，又飲食不節(jié)，嗜食寒涼生冷、膏粱肥甘之品，阻礙脾運，或腎陽不足，脾土失溫，終致脾虛水濕運化失常，水濕凝聚成痰，痰濕日久不化，膏脂充溢，浸淫肌膚，可流注于人體四肢百骸，泛溢全身可發(fā)為肥胖；痰濕下注，日久成瘀，痰瘀阻滯，壅塞沖任、胞宮，日久漸成癥瘕，則卵巢包膜增厚，體積增大，卵子無法順利排出，而成卵巢多囊樣改變；痰瘀阻滯胞脈，沖任不通，經(jīng)血不得下行，血海不能按時滿盈，則月事不調(diào)，甚則影響兩神相搏，而致不孕。因此，肥胖型PCOS不孕發(fā)病與脾失健運，水濕運化失常，凝聚成痰有關(guān)，痰濕既是其病理產(chǎn)物，又是形成本病的病理因素，互為因果，導(dǎo)致本病纏綿難愈，以脾虛為本，痰濕為標，故治療當以健脾升陽、祛濕化痰為大法。加味補中益氣湯是《傅青主女科》中治療“肥胖不孕”的著名方劑[13]，方中白術(shù)、茯苓、半夏健脾利水，祛濕化痰；黨參、黃芪補氣以助脾運；當歸養(yǎng)血活血，取“血為氣之母”之意；柴胡、陳皮行氣助利水濕；升麻疏通三焦，升提氣機；甘草補脾益氣，調(diào)和諸藥。全方共奏益氣健脾、祛濕化痰、養(yǎng)血活血之功?，F(xiàn)代藥理學研究表明，白術(shù)具有降糖、抗衰老、調(diào)節(jié)子宮平滑肌、免疫調(diào)節(jié)的作用[14]；茯苓中含有茯苓多糖、茯苓素、茯苓皮三萜，具有抗脂質(zhì)過氧化、降血糖、降血脂、抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用[15]；半夏的有效成分生物堿有降血脂作用，還能降低體質(zhì)量，減輕胰島素抵抗[16]；黃芪水煎劑能夠增強PCOS胰島素抵抗大鼠體內(nèi)胰島素的敏感性，可以通過增加胰島素受體和受體底物的量或者活性機制改善胰島素抵抗的情況，降低血糖[17]。

研究表明，在PCOS的發(fā)病過程中，胰島素抵抗起著重要作用，胰島素水平過高會刺激卵泡細胞膜分泌LH，抑制合成性激素結(jié)合蛋白，引起患者卵泡發(fā)育異常和高雄激素血癥[18-19]。垂體分泌的LH和FSH具有調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育和成熟的作用，PCOS患者LH水平異常，會引起LH/FSH比值增大，增強雄激素卵巢T反饋，導(dǎo)致高雄激素血癥，抑制卵巢正常功能[20]。因此，改善胰島素抵抗和性激素水平在肥胖型PCOS不孕治療過程中意義重大。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，妊娠率高于對照組(P<0.05)，排卵日子宮內(nèi)膜厚度大于對照組(P<0.05)，治療后T、LH及FINS水平均低于對照組(P<0.05)，BMI低于對照組(P<0.05)。提示加味補中益氣湯治療肥胖型PCOS不孕療效確切，可明顯促進患者恢復(fù)正常月經(jīng)周期，改善性激素水平，減輕胰島素抵抗，降低BMI，提高妊娠成功率，提高臨床療效，安全性好，值得推廣。