張桂楓，劉振華，鐘江鳴，李德育，林 莉

(福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院、福建省立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350004)

食管癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居第7位，死亡率居第6位[1]。中國(guó)食管癌的發(fā)病和死亡人數(shù)占全世界的一半。中國(guó)食管癌多以食管鱗癌為主，占90%以上[1-2]。早期食管癌癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)率極低，多數(shù)患者初次就診時(shí)已經(jīng)是局部進(jìn)展期甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有20%～30%的患者才有機(jī)會(huì)接受手術(shù)治療，術(shù)后患者復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療，主要是以紫杉烷類、順鉑和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療，但由于不良反應(yīng)及耐藥等因素，生存獲益有限。對(duì)于進(jìn)展或不能耐受一線標(biāo)準(zhǔn)化療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案[3]。一項(xiàng)Ⅲ期的臨床研究Keynote-181[4]證實(shí)，在中國(guó)隊(duì)列中，派姆單抗與化療組對(duì)比，總有效率和總生存時(shí)間(overall survival，OS)均有明顯改善，特別是程序性死亡配體1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分≥10分者OS獲益尤為顯著，且安全性良好。2019年美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)并公布了帕博利珠單抗用于治療PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分≥10分食管鱗癌的二線及以上治療。一項(xiàng)Ⅲ期的臨床研究Attraction-03[5]證實(shí)，納武單抗組與化療組對(duì)比，OS明顯改善，且重度不良反應(yīng)明顯減少。2020年美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)了納武單抗用于食管鱗癌的二線及以上治療，中國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究ESCORT 研究[6]證實(shí)，卡瑞利珠單抗組與化療組對(duì)比，總有效率和OS均有明顯改善，2020年國(guó)家藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了卡瑞利珠單抗用于食管鱗癌的二線及以上治療。本研究對(duì)一線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療并隨訪，討論其治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年11月至2020年11月于福建省立醫(yī)院應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療的20例一線及以上化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理組織活檢證實(shí)為食管鱗癌；2)至少有1個(gè)可客觀測(cè)量的病灶；3)既往接受一線及以上化療方案治療失??；4)ECOG評(píng)分0～1分；5)年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)5 a內(nèi)伴發(fā)其他惡性腫瘤；2)心、肝、腎等多器官功能不全；3)自身免疫性疾病史；4)免疫缺陷；5)活動(dòng)性肝炎；6)既往使用過(guò)程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)或及其配體(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑；7)有脊髓壓迫或癌性腦膜炎病史，或經(jīng)CT或MRI證實(shí)腦部轉(zhuǎn)移。年齡45～74歲，中位年齡57歲；男18例，女2例；既往放療史：有7例，無(wú)13例；既往化療史：一線14例，二線6例；既往手術(shù)史：有8例，無(wú)12例；ECOG評(píng)分：0分7例，1分13例。

1.2 治療方法所有患者用藥前均評(píng)估血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血功能。應(yīng)用卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注，2周1次，直至疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)價(jià)及隨訪隨訪至2021年2月5日，治療每2個(gè)周期后進(jìn)行影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)近期療效，并進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1[7]評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stabled disease，SD)和PD。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate ，DCR)。疾病無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free-survival, PFS)定義為首次使用卡瑞利珠單抗治療到PD、死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。OS定義為首次使用卡瑞利珠單抗治療到死亡或末次隨訪的時(shí)間間隔，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。根據(jù)CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法，用log rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存差異性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 近期療效20例患者中，CR 0例，PR 2例，SD 10例，PD 8例，DCR為60.00%(12/20)。其中出現(xiàn)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation ，RCCEP)組CR 0例、PR 2例、SD 9例、PD 3例、DCR 78.57%，未出現(xiàn)RCCEP組CR 0例、PR 0例、SD 1例、PD 5例、DCR 16.67%，出現(xiàn)RCCEP組DCR高于未出現(xiàn)RCCEP組(P=0.018)。

2.2 遠(yuǎn)期療效所有患者的中位PFS為2.00個(gè)月，中位OS為6.75個(gè)月。出現(xiàn)RCCEP組患者PFS優(yōu)于未出現(xiàn)RCCEP組(χ2=6.487，P=0.011)；2組患者OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.569，P=0.451)。見(jiàn)圖1、2。

圖1 2組患者PFS生存曲線比較

圖2 2組患者OS生存曲線比較

2.3 不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)為RCCEP[14例(70.00%)]、免疫性肝炎[5例(25.00%)]、腹瀉[4例(20.00%)]、甲減[4例(20.00%)]、肺炎[3例(15.00%)]、白細(xì)胞減少[2例(10.00%)]、甲亢[1例(5.00%)]、腎炎[1例(5.00%)]，且大部分為Ⅰ、Ⅱ度，予以處理恢復(fù)后可續(xù)用藥。

3 討論

在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者中，免疫治療通過(guò)激活自身免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用，能延長(zhǎng)PFS和OS，患者耐受性良好。PD-1、PD-L1是免疫治療腫瘤的重要新靶點(diǎn)，無(wú)論是單藥應(yīng)用還是聯(lián)合用藥，PD-1、PD-L1抑制劑在食管癌中都顯示出良好的治療反應(yīng)，為食管癌患者帶來(lái)了更多的希望[8]。PD-1免疫治療是通過(guò)PD-1或PD-L1抑制劑阻止PD-1和PD-L1的識(shí)別過(guò)程，部分恢復(fù)T細(xì)胞功能，從而使T細(xì)胞可以殺死腫瘤細(xì)胞，多項(xiàng)二線及以上的研究證實(shí)，相較于化療，其可以延長(zhǎng)食管癌患者OS。一項(xiàng)一線治療晚期食管癌Ⅲ期臨床研究[9]證實(shí)，相較于化療，免疫聯(lián)合化療在總有效率、PFS、OS方面有優(yōu)勢(shì)。免疫治療有望在食管癌的一線治療中獲得更多療效。研究[10]證實(shí)，食管癌是突變頻率較高的瘤種，這可能是免疫治療有效人群更多的原因之一。鑒于食管鱗癌的高度異質(zhì)性和地域差異，在實(shí)施一線治療時(shí)，應(yīng)慎重解讀。對(duì)于免疫治療的預(yù)測(cè)因子，PD-L1的高表達(dá)及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配蛋白修復(fù)缺失在別的實(shí)體瘤中展示了良好的治療反應(yīng)，比如肺癌、胃腸道腫瘤等[11-13]。在食管癌中，PD-L1的高表達(dá)及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配蛋白修復(fù)缺失是否能作為預(yù)后因子，可能是未來(lái)研究的方向。

本研究中，大部分不良反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ度，可耐受，但70.00%的患者出現(xiàn)了毛細(xì)血管增生的不良反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ期的臨床研究[14]中發(fā)現(xiàn)66.7%的患者出現(xiàn)RCCEP，這與本研究的70.00%相近，該研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗可能促進(jìn)血管增殖。在另一項(xiàng)I期的臨床研究[15]中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)RCCEP的患者比未出現(xiàn)RCCEP的腫瘤應(yīng)答率更高，可能提示RCCEP與腫瘤反應(yīng)有潛在的關(guān)系。Ⅱ期臨床研究[14]中還發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)RCCEP患者和未出現(xiàn)RCCEP患者的總有效率分別為19.3%和5.6%。此外，還觀察到RCCEP的發(fā)生與PFS和OS延長(zhǎng)顯著相關(guān)。本研究中出現(xiàn)RCCEP組DCR明顯高于未出現(xiàn)RCCEP組，出現(xiàn)RCCEP組患者PFS優(yōu)于未出現(xiàn)RCCEP組，但2組OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少、隨訪時(shí)間較短，出現(xiàn)RCCEP組的OS尚未達(dá)到有關(guān)，RCCEP的出現(xiàn)與否有可能與卡瑞利珠單抗的療效成正相關(guān)。

綜上所述，卡瑞利珠單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌安全有效，能夠有效控制疾病進(jìn)展，改善患者生存，且安全性較高，尤其是出現(xiàn)RCCEP患者。但由于本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，OS尚未成熟，可能存在一定的偏移，仍需進(jìn)一步的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。