張桂楓，劉振華，鐘江鳴，李德育，林 莉

(福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院、福建省立醫(yī)院腫瘤內科，福建 福州 350004)

食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率居第7位，死亡率居第6位[1]。中國食管癌的發(fā)病和死亡人數占全世界的一半。中國食管癌多以食管鱗癌為主，占90%以上[1-2]。早期食管癌癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)率極低，多數患者初次就診時已經是局部進展期甚至發(fā)生遠處轉移，只有20%～30%的患者才有機會接受手術治療，術后患者復發(fā)及遠處轉移風險仍然很高。復發(fā)或轉移性食管鱗癌患者的一線治療，主要是以紫杉烷類、順鉑和氟尿嘧啶為基礎的化療，但由于不良反應及耐藥等因素，生存獲益有限。對于進展或不能耐受一線標準化療的復發(fā)或轉移性食管鱗癌患者，尚無標準的二線治療方案[3]。一項Ⅲ期的臨床研究Keynote-181[4]證實，在中國隊列中，派姆單抗與化療組對比，總有效率和總生存時間(overall survival，OS)均有明顯改善，特別是程序性死亡配體1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)聯(lián)合陽性評分≥10分者OS獲益尤為顯著，且安全性良好。2019年美國食品和藥品管理局批準并公布了帕博利珠單抗用于治療PD-L1聯(lián)合陽性評分≥10分食管鱗癌的二線及以上治療。一項Ⅲ期的臨床研究Attraction-03[5]證實，納武單抗組與化療組對比，OS明顯改善，且重度不良反應明顯減少。2020年美國食品和藥品管理局批準了納武單抗用于食管鱗癌的二線及以上治療，中國的一項Ⅲ期臨床研究ESCORT 研究[6]證實，卡瑞利珠單抗組與化療組對比，總有效率和OS均有明顯改善，2020年國家藥物監(jiān)督管理局批準了卡瑞利珠單抗用于食管鱗癌的二線及以上治療。本研究對一線及以上化療失敗的復發(fā)或轉移性食管鱗癌患者應用卡瑞利珠單抗治療并隨訪，討論其治療復發(fā)或轉移性食管鱗癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年11月至2020年11月于福建省立醫(yī)院應用卡瑞利珠單抗治療的20例一線及以上化療失敗的復發(fā)或轉移性食管鱗癌患者。納入標準：1)經病理組織活檢證實為食管鱗癌；2)至少有1個可客觀測量的病灶；3)既往接受一線及以上化療方案治療失敗；4)ECOG評分0～1分；5)年齡18～75歲。排除標準：1)5 a內伴發(fā)其他惡性腫瘤；2)心、肝、腎等多器官功能不全；3)自身免疫性疾病史；4)免疫缺陷；5)活動性肝炎；6)既往使用過程序性死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)或及其配體(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑；7)有脊髓壓迫或癌性腦膜炎病史，或經CT或MRI證實腦部轉移。年齡45～74歲，中位年齡57歲；男18例，女2例；既往放療史：有7例，無13例；既往化療史：一線14例，二線6例；既往手術史：有8例，無12例；ECOG評分：0分7例，1分13例。

1.2 治療方法所有患者用藥前均評估血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血功能。應用卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注，2周1次，直至疾病進展(progressive disease，PD)或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。

1.3 療效評價及隨訪隨訪至2021年2月5日，治療每2個周期后進行影像學檢查，評價近期療效，并進行不良反應評價。根據實體瘤療效評價標準RECIST 1.1[7]評價近期療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stabled disease，SD)和PD。以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate ，DCR)。疾病無進展生存期(progression-free-survival, PFS)定義為首次使用卡瑞利珠單抗治療到PD、死亡或末次隨訪的時間間隔，以先發(fā)生者為準。OS定義為首次使用卡瑞利珠單抗治療到死亡或末次隨訪的時間間隔，以先發(fā)生者為準。根據CTCAE 5.0標準評價不良反應，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析，計數資料用百分數表示，比較用χ2檢驗及Fisher確切概率法，用log rank檢驗進行生存差異性檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 近期療效20例患者中，CR 0例，PR 2例，SD 10例，PD 8例，DCR為60.00%(12/20)。其中出現(xiàn)反應性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation ，RCCEP)組CR 0例、PR 2例、SD 9例、PD 3例、DCR 78.57%，未出現(xiàn)RCCEP組CR 0例、PR 0例、SD 1例、PD 5例、DCR 16.67%，出現(xiàn)RCCEP組DCR高于未出現(xiàn)RCCEP組(P=0.018)。

2.2 遠期療效所有患者的中位PFS為2.00個月，中位OS為6.75個月。出現(xiàn)RCCEP組患者PFS優(yōu)于未出現(xiàn)RCCEP組(χ2=6.487，P=0.011)；2組患者OS比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.569，P=0.451)。見圖1、2。

圖1 2組患者PFS生存曲線比較

圖2 2組患者OS生存曲線比較

2.3 不良反應常見不良反應為RCCEP[14例(70.00%)]、免疫性肝炎[5例(25.00%)]、腹瀉[4例(20.00%)]、甲減[4例(20.00%)]、肺炎[3例(15.00%)]、白細胞減少[2例(10.00%)]、甲亢[1例(5.00%)]、腎炎[1例(5.00%)]，且大部分為Ⅰ、Ⅱ度，予以處理恢復后可續(xù)用藥。

3 討論

在復發(fā)或轉移性食管鱗癌患者中，免疫治療通過激活自身免疫細胞產生抗腫瘤作用，能延長PFS和OS，患者耐受性良好。PD-1、PD-L1是免疫治療腫瘤的重要新靶點，無論是單藥應用還是聯(lián)合用藥，PD-1、PD-L1抑制劑在食管癌中都顯示出良好的治療反應，為食管癌患者帶來了更多的希望[8]。PD-1免疫治療是通過PD-1或PD-L1抑制劑阻止PD-1和PD-L1的識別過程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞，多項二線及以上的研究證實，相較于化療，其可以延長食管癌患者OS。一項一線治療晚期食管癌Ⅲ期臨床研究[9]證實，相較于化療，免疫聯(lián)合化療在總有效率、PFS、OS方面有優(yōu)勢。免疫治療有望在食管癌的一線治療中獲得更多療效。研究[10]證實，食管癌是突變頻率較高的瘤種，這可能是免疫治療有效人群更多的原因之一。鑒于食管鱗癌的高度異質性和地域差異，在實施一線治療時，應慎重解讀。對于免疫治療的預測因子，PD-L1的高表達及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配蛋白修復缺失在別的實體瘤中展示了良好的治療反應，比如肺癌、胃腸道腫瘤等[11-13]。在食管癌中，PD-L1的高表達及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配蛋白修復缺失是否能作為預后因子，可能是未來研究的方向。

本研究中，大部分不良反應為Ⅰ、Ⅱ度，可耐受，但70.00%的患者出現(xiàn)了毛細血管增生的不良反應。一項Ⅱ期的臨床研究[14]中發(fā)現(xiàn)66.7%的患者出現(xiàn)RCCEP，這與本研究的70.00%相近，該研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗可能促進血管增殖。在另一項I期的臨床研究[15]中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)RCCEP的患者比未出現(xiàn)RCCEP的腫瘤應答率更高，可能提示RCCEP與腫瘤反應有潛在的關系。Ⅱ期臨床研究[14]中還發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)RCCEP患者和未出現(xiàn)RCCEP患者的總有效率分別為19.3%和5.6%。此外，還觀察到RCCEP的發(fā)生與PFS和OS延長顯著相關。本研究中出現(xiàn)RCCEP組DCR明顯高于未出現(xiàn)RCCEP組，出現(xiàn)RCCEP組患者PFS優(yōu)于未出現(xiàn)RCCEP組，但2組OS比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量較少、隨訪時間較短，出現(xiàn)RCCEP組的OS尚未達到有關，RCCEP的出現(xiàn)與否有可能與卡瑞利珠單抗的療效成正相關。

綜上所述，卡瑞利珠單抗治療復發(fā)或轉移性食管鱗癌安全有效，能夠有效控制疾病進展，改善患者生存，且安全性較高，尤其是出現(xiàn)RCCEP患者。但由于本研究樣本量小，隨訪時間短，OS尚未成熟，可能存在一定的偏移，仍需進一步的大樣本隨機對照研究進行驗證。