柴叢娜 焦建軍 程 磊 黨 娟 靳書濱 石 光

唇腭裂是口腔頜面部最常見的先天畸形，其發(fā)病率因種族和地區(qū)不同而不同，唇腭裂全球發(fā)病率1/700，而我國唇腭裂發(fā)病率高達(dá) 1.82/1000[1，2]，根據(jù)唇腭裂臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制，唇腭裂分為非綜合征性唇腭裂和綜合征性唇腭裂，臨床上，非綜合征性唇腭裂占70%[3]，唇腭裂不僅引起患者容貌畸形，語音不清，聽力障礙及牙齒畸形外，還會(huì)給患者帶來心理負(fù)擔(dān)，如自卑，自閉等，雖然唇腭裂多采用綜合序列治療，但治療方法和效果還有待進(jìn)一步深化和提高。

唇腭裂為環(huán)境因素和遺傳因素共同所致，有報(bào)道顯示多種因素中，其中以環(huán)境因素為主，但其確切病因目前尚不完全清楚，以往研究也提出多種環(huán)境因素對(duì)唇腭裂發(fā)生的影響，比如有害因素：孕期使用藥物，吸煙，飲酒，病毒感染。保護(hù)因素：孕期服用葉酸，復(fù)合維生素。不同區(qū)域不同國家的唇腭裂病因報(bào)道也不同[4～7]。可能是不同地區(qū)的人群受到不同的環(huán)境影響所致。本研究以邯鄲地區(qū)非綜合征唇腭裂為研究對(duì)象，與正常人群所處的氣候環(huán)境、工業(yè)環(huán)境及水資源等一致，母親孕期均未接受產(chǎn)前指導(dǎo)，通過回顧性病例對(duì)照研究，分析河北邯鄲地區(qū)非綜合征性唇腭裂與孕期母親環(huán)境危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。

資料和方法

選擇 2015 年 9 月～2021 年 3 月就診于邯鄲市中心醫(yī)院的非綜合征性唇腭裂患者作為研究對(duì)象。本研究共納入376 例非綜合征唇腭裂患者作為病例組，345 例沒有唇腭裂的正常兒童作為對(duì)照組，對(duì)照組來自該科室其他疾病患兒（牙齒疾病、舌系帶過短、外傷），與病例組年齡、性別及受孕地點(diǎn)相匹配。由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生查詢醫(yī)學(xué)資料，對(duì)病例組及對(duì)照組進(jìn)行隨訪，根據(jù)唇腭裂的臨床表現(xiàn)，由小組完成病例組的診斷和分類（唇裂，腭裂，唇腭裂），有異議者復(fù)核后合議。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜合征性唇腭裂患兒，來自福利院或收養(yǎng)的患兒，父母對(duì)孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素不清楚的。

通過查找國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，調(diào)查問卷由患者一般情況及孕期主要影響因素組成。由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行查閱醫(yī)學(xué)資料，并向患兒母親核實(shí)記錄內(nèi)容，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析比較，保證所獲取的信息完整準(zhǔn)確。調(diào)查了兒童及母親的基本情況，包括母親既往病史（既往均無性病史），孕期營養(yǎng)情況，孕期流產(chǎn)史，生育年齡，孕期服用葉酸和復(fù)合維生素情況，孕期服用藥物情況，發(fā)熱，感冒，感染史，吸煙，孕期情緒，受教育水平，母親從事職業(yè)，居住地，患兒出生體重，胎齡等情況。

對(duì)病例組和對(duì)照組進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，按照頻率和百分比進(jìn)行呈現(xiàn)，通過SPSS17 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)病例組和對(duì)照組孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素進(jìn)行檢驗(yàn)，P＜0.05 認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比值比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間用于評(píng)估孕期暴露于環(huán)境中的危險(xiǎn)水平，多因素logistic 回歸分析用于評(píng)估孕期不同的環(huán)境影響因素之間的差異。

結(jié) 果

本研究共納入721 例患者，其中病例組376 例，對(duì)照組345 例，調(diào)查問卷由2 名口腔頜面外科醫(yī)生完成，調(diào)查問卷完成率為100%。

非綜合征唇腭裂患者共376 例，男210 例，女166 例，男：女：1.27：1，其中唇腭裂最常見，共 139例，男 81 例，女 58 例，唇裂共 133 例，男 80 例，女53 例，腭裂共 104 例，男 49 例，女 55 例，對(duì)照組正常兒童共 345 例，男 174 例，女 171 例，男：女：1：1。

本研究把唇腭裂分為唇腭裂，腭裂，唇裂，唇腭裂及唇裂樣本中，男性多于女性，腭裂樣本中女性多于男性，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

圖1 唇腭裂各類型之間的性別比較

單因素變量分析顯示，非綜合征唇腭裂孕期危險(xiǎn)因素為母親懷孕年齡（＜24 歲，＞34），受教育程度低的母親（初中及以下）、母親多為農(nóng)民，居住在農(nóng)村，孕期貧血，孕期感冒、發(fā)熱，孕期被動(dòng)吸煙，胎兒早產(chǎn)。而母親孕期葉酸攝入充足、生育年齡適宜、營養(yǎng)均衡及受教育程度高的是非綜合征唇腭裂的保護(hù)因素（表1 和表2）。多因素logistic 回歸分析顯示，懷孕期間感冒發(fā)燒、母親教育水平、生育年齡及孕期被動(dòng)吸煙與非綜合征性唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)（表 3）。

表1 病例組和對(duì)照組母親孕期基本情況的比較

表2 孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素在兩組之間的比較

表3 非綜合征唇腭裂孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素多因素logistic 回歸分析

討 論

非綜合征唇腭裂是一種常見的先天發(fā)育畸形，臨床上常將其分為唇腭裂，唇裂，腭裂，在本研究中唇腭裂（37%）是最常見的先天性畸形，其次是唇裂（35%）和腭裂（28%）。我們還發(fā)現(xiàn)唇腭裂及唇裂多見于男性，而腭裂多見于女性，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Da-Peng Xu，MS[5]報(bào)道相似。Kumari 等[8]研究認(rèn)為，同型半胱氨酸可能是導(dǎo)致非綜合征性唇腭裂性別差異主要原因。目前非綜合征唇腭裂病因尚不明確，多是由遺傳和環(huán)境因素聯(lián)合作用所致。然而，Loffredo等人[9]認(rèn)為，遺傳因素的影響只占20%～50%，其余都是環(huán)境因素的結(jié)果。引起許多學(xué)者對(duì)唇腭裂病因-環(huán)境因素的關(guān)注，由于唇腭裂發(fā)生的環(huán)境危險(xiǎn)因素較多，且因地域不同而有所差別，成為目前研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，在本研究中，我們?cè)噲D分析母親孕期非綜合征唇腭裂發(fā)生與邯鄲市環(huán)境因素的關(guān)系，以期實(shí)施針對(duì)性的預(yù)防非綜合征唇腭裂的防治措施。

非綜合征唇腭裂發(fā)病具有明顯的遺傳傾向，目前已形成共識(shí)，但國內(nèi)外唇腭裂患者家族史比例存在較大差異[5，10，11]，本研究共有 11 名有家族史的兒童，占病例總數(shù)的3%。各地域家族史差別較大，本文認(rèn)為可能和樣本量，地域差別，患者家屬故意隱瞞家族史導(dǎo)致結(jié)果不同有關(guān)。

本文調(diào)查對(duì)象多來自于農(nóng)村及城鎮(zhèn)，女性受到的傳統(tǒng)教育所致，而且社交能力較弱，導(dǎo)致該地區(qū)女性不飲酒，不吸煙，吸煙均為被動(dòng)吸煙，被動(dòng)吸煙導(dǎo)致唇腭裂發(fā)病率增加，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，婦女在懷孕早期應(yīng)避免吸煙，特別是被動(dòng)吸煙，在一定程度上減少非綜合征唇腭裂的發(fā)生。

父母異常生育史包括流產(chǎn)史、高生育年齡（＞34歲）和孕期異常情緒。有研究表明，流產(chǎn)史可使子代發(fā)生NSCL/P 的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5 倍[12]。本研究顯示病例組流產(chǎn)史比率高于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有流產(chǎn)史的母親應(yīng)積極進(jìn)行產(chǎn)前篩查，避免唇腭裂的發(fā)生。國內(nèi)外部分研究表明高年齡的產(chǎn)婦易增加生產(chǎn)唇腭裂患兒的風(fēng)險(xiǎn)[13，14]，然而在加拿大、伊朗、巴西、荷蘭和南美洲進(jìn)行的研究沒有發(fā)現(xiàn)母親高齡與CL/P 或CP 之間的關(guān)系[11，15]。

在本研究中，父母的教育水平在病例組與對(duì)照組之間有顯著差異。這與國內(nèi)外的報(bào)告一致[4，5，16，17]。本研究認(rèn)為教育水平低的母親保健意識(shí)較差，飲食也不健康，產(chǎn)檢檢查不重視，且本研究數(shù)據(jù)多來自農(nóng)村和城鎮(zhèn)，受教育水平低于城市，從而導(dǎo)致唇腭裂裂發(fā)病率增高。

懷孕期間高熱可能有發(fā)熱疾?。ㄈ绺忻埃?，高溫天氣，使用高溫設(shè)備（如熱水浴或者蒸桑拿），劇烈運(yùn)動(dòng)等引起，有報(bào)道高溫環(huán)境對(duì)唇腭裂發(fā)生無明顯相關(guān)性，為偶然事件[18]，Shahrukh[19]等人研究認(rèn)為因?yàn)楦忻鞍l(fā)燒而未服用退燒藥孕婦中，發(fā)生非綜合征唇腭裂的患兒的風(fēng)險(xiǎn)更高。一方面，發(fā)燒是由病毒感染引起的；另一方面，病毒感染也是高危因素之一。本研究的結(jié)果與之一致。此外，一些學(xué)者報(bào)道使用抗生素為非綜合征唇腭裂發(fā)生的為危險(xiǎn)因素，止痛藥為其保護(hù)因素[4]，也有學(xué)者報(bào)道止痛藥為其危險(xiǎn)因素[11]，也有報(bào)道孕期用藥和唇腭裂發(fā)生無明顯相關(guān)性[16]。我國有學(xué)者研究顯示應(yīng)用感冒藥不能誘導(dǎo)小鼠NSCL/P 的形成[20]。本研究顯示孕期使用藥物和唇腭裂發(fā)生無明顯相關(guān)性，考慮不同的人群其研究和方法可能導(dǎo)致不一致的結(jié)論。

目前研究葉酸對(duì)唇腭裂發(fā)生影響作用存在一定爭議，但主要研究顯示孕期母親服用葉酸可降低唇腭裂的發(fā)生[5，7，10～12]。孕期母親營養(yǎng)不足通常與先天性非綜合征唇腭裂發(fā)生有關(guān)。本研究顯示適當(dāng)?shù)娜~酸攝入是非綜合征唇腭裂的保護(hù)因素。

本研究顯示唇腭裂患兒出生時(shí)體重大部分為正常，與對(duì)照組無明顯差異，與Silva HPVD 等[11]研究結(jié)果一致。本研究中唇腭裂組與對(duì)照組比較，唇腭裂組母親孕期多居住在農(nóng)村，多從事農(nóng)業(yè)勞動(dòng)，早產(chǎn)兒相對(duì)較多，考慮原因?yàn)檗r(nóng)村地區(qū)孕期保健知識(shí)獲得相對(duì)匱乏，患者經(jīng)濟(jì)水平低，對(duì)孕期保健不重視，從而導(dǎo)致該人群發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)較高。