何耀強，鄧 培，武 燕，孫 緘

（1.新疆維吾爾自治區(qū)第八人民醫(yī)院/生殖健康醫(yī)院藥劑科，烏魯木齊 830000；2.新疆軍區(qū)總醫(yī)院婦科，烏魯木齊 830000；3.新疆維吾爾自治區(qū)第八人民醫(yī)院/生殖健康醫(yī)院婦科，烏魯木齊 830000；4.新疆維吾爾自治區(qū)第八人民醫(yī)院/生殖健康醫(yī)院生殖中心，烏魯木齊 830000）

正常月經(jīng)周期的建立有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)及靶器官子宮內(nèi)膜對性激素的周期性反應，其中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生障礙都可能導致閉經(jīng)[1]。低促性腺激素性腺功能減退（HH）指因下丘腦和/或垂體功能障礙導致內(nèi)源性分泌的促性腺激素（Gn）降低，是世界衛(wèi)生組織定義的Ⅰ類排卵障礙，是導致閉經(jīng)和不孕的重要原因[2]。低促性腺激素可基于其病理基礎，合理應用外源性促性腺激素如尿促性腺激素、人絨毛膜促性腺激素等用于閉經(jīng)所致不孕不育的治療[3]。研究[4]顯示，外源性促性腺激素聯(lián)合人工周期對促進優(yōu)勢卵泡發(fā)育和提高妊娠成功率有一定療效，但仍有部分患者無法成功妊娠，中西醫(yī)結(jié)合方式有助于提高妊娠率。中醫(yī)學認為女性素體陰虛，或久病傷陰，或久病陰血虧耗，或過食辛辣香燥，灼傷營陰，致血海干涸，無血可血，引起閉經(jīng)，正如《景岳全書·婦人規(guī)》曰：“正因陰劑，所以血枯”[5]。一陰煎源自《景岳全書·新方八陣·補陣》，全方滋陰養(yǎng)液，清熱生津，并可調(diào)經(jīng)。本研究采用加味一陰煎治療陰虛火旺型閉經(jīng)所致不孕，取得良好效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月－2020年7月在我院就診的閉經(jīng)性不孕患者314例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各157例。觀察組，年齡（29.53±4.92）歲，體質(zhì)量指數(shù)（20.91±2.31）kg·m-2，病程（22.36±9.37）個月；對照組，年齡（29.08±4.16）歲，體質(zhì)量指數(shù)（20.82±2.73）kg·m-2，病程（21.08±8.24）個月。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準，參照《婦產(chǎn)科學》[6]和《實用不孕不育診斷與治療》[7]擬定：1）月經(jīng)停閉6個月以上，排除生理性閉經(jīng)；2）黃體生存素（LH）＜5 IU·L-1，卵泡刺激素（FSH）＜5 U·L-1；3）甲狀腺、腎上腺素功能測定、染色體檢查等排除其他內(nèi)分泌功能失常及先天性疾病。中醫(yī)診斷標準，參照《中醫(yī)婦科學》[8]中閉經(jīng)陰虛火旺辨證分型標準：經(jīng)來困難，漸而閉止，骨蒸潮熱，盜汗，五心煩熱，咳嗽，口燥咽干，形體消瘦，氣短喘促，甚則肌膚甲錯，下腹脹滿按之如揉面狀，陰道干澀，白帶干少，婚久不孕，舌紅苔少，脈細數(shù)。

1.3 納入與排除標準

納入標準：1）符合西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型標準；2）年齡20～40歲，有生育需求，男方生育功能正常，未采取避孕措施；3）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：1）合并嚴重心、肝、腎等功能障礙者；2）生殖系統(tǒng)畸形、惡性腫瘤者；3）男方因素所致不孕者；4）輸卵管嚴重阻塞者；5）嚴重精神疾病或認知功能障礙者。

1.4 剔除標準

1）依從性差，中途自行改變治療方法者；2）出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，需要改變治療方案者；3）失訪或患者強烈要求退出研究者。

1.5 研究方法

對照組給予外源性促性腺激素治療，先進行人工周期2個撤退性出血第5天服用戊酸雌二醇片，每次1 mg，每天1次，連續(xù)服用21 d，服藥第16天聯(lián)合甲羥孕酮片，每次10 mg，每天1次，停藥后月經(jīng)來潮為第1周期，并于經(jīng)期第5天開始下一周期，連續(xù)治療3個周期后，于經(jīng)期第3天開始注射尿促性腺激素，每次75 U，每天1次，連續(xù)5～7 d后檢測卵泡，根據(jù)患者具體情況進行藥物劑量調(diào)整，卵泡直徑18～20 mm時停用尿促性腺激素，肌注每次5 000～10 000 U人絨毛膜促性腺激素誘發(fā)排卵，藥物注射當日和第2日同房。連續(xù)觀察3個排卵周期。觀察組在對照組的基礎上給予加減一陰煎治療，方藥組成：生地黃15 g，熟地黃15 g，白芍12 g，知母10 g，麥冬10 g，地骨皮12 g，黃精12 g，丹參15 g，甘草6 g，睡眠稍差者加炒棗仁15 g，發(fā)散過多汗出不已者，加五味子10 g，沙參10 g，陰虛津傷者加太子參15 g，白扁豆10 g，水煎至200 mL，早晚分服。

1.6 觀察指標

1）治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用化學發(fā)光法檢測患者血清黃體生成素（LH）、孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）和催乳素（PRL）水平；2）觀察2組臨床妊娠成功率，妊娠成功率=妊娠成功患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%；3）治療前后采用超聲檢測2組子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積、卵巢體積和優(yōu)勢卵泡；4）觀察2組治療過程中不良反應發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后激素水平比較

見表1。

表1 2組治療前后激素水平比較（±s，n=157）

表1 2組治療前后激素水平比較（±s，n=157）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 LH/（U·L-1） FSH/（U·L-1） E2/（pmol·L-1） PRL/（ng·mL-1） P/（ng·mL-1）對照組 治療前 2.23±0.82 3.37±1.05 19.05±4.12 4.25±0.47 0.83±0.15治療后 24.83±5.42# 14.53±2.97# 153.06±21.48# 9.08±2.96# 17.32±4.76#觀察組 治療前 2.16±0.68 3.45±0.92 20.34±5.67 4.41±0.53 0.84±0.18治療后 30.16±4.87#△ 17.52±3.26#△ 185.49±23.50#△ 12.87±3.43#△ 23.48±5.14#△

2.2 2組治療前后超聲檢查指標比較

見表2。

表2 2組治療前后超聲檢查指標相比較（±s，n=157）

表2 2組治療前后超聲檢查指標相比較（±s，n=157）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 子宮內(nèi)膜厚度/mm 子宮體積/cm3 卵巢體積/cm3 優(yōu)勢卵泡數(shù)/個對照組 治療前 3.11±0.81 15.32±4.63 2.32±1.13 0治療后 8.14±2.12# 29.82±5.49# 5.67±1.09# 1.48±0.67#觀察組 治療前 3.46±0.93 14.81±4.51 2.24±0.98 0治療后 11.43±3.26#△ 35.69±4.86#△ 8.24±1.27*# 2.73±0.98#△

2.3 2組妊娠成功率比較

對照組妊娠成功103例，妊娠成功率65.61%；觀察組妊娠成功129例，妊娠成功率82.17%，觀察組妊娠成功率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.4 2組不良反應發(fā)生率比較

2組患者心、肝、腎等功能治療前后均無明顯異常，無嚴重不良反應發(fā)生，均無因不良反應退出研究患者。

3 討論

周期性變化是女性生殖系統(tǒng)顯著的生理特征，神經(jīng)和激素二者共同的調(diào)節(jié)是維持正常功能的需要，中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，三者之間相互調(diào)節(jié)，相互制約是生殖內(nèi)分泌的核心，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)障礙或異常均可引發(fā)閉經(jīng)[9]。西醫(yī)認為各種緊張刺激（包括精神創(chuàng)傷、環(huán)境變化等）、體質(zhì)量降低和營養(yǎng)缺乏、過度運動等因素均可抑制促性腺激素釋放激素的脈沖式釋放，卵泡發(fā)育障礙而導致無排卵閉經(jīng)，繼發(fā)不孕，約占不孕癥患者的25%～30%[10]。低促性腺激素性閉經(jīng)患者主要表現(xiàn)為促性腺激素分泌明顯不足，雌、孕激素分泌顯著減少，卵巢雖有卵子儲備但無卵泡發(fā)育，最終導致不孕[11]。外源性促性腺激素可作為垂體激素的替代品，刺激卵巢中性激素生成分泌及生殖細胞發(fā)育，增加妊娠成功率[12]。

中醫(yī)認為閉經(jīng)屬于“經(jīng)閉”范疇。月經(jīng)正常來潮是腎氣盛、天癸至、任脈通、沖脈盛和胞宮出納的完整生理過程，以腎氣盛、天癸至為根本，以臟腑氣血充足為基礎。因此，凡是引起腎、沖脈、任脈、胞宮本身功能下降，或破壞它們之間功能協(xié)調(diào)紊亂，均能引起閉經(jīng)。閉經(jīng)病理機制復雜，但概括起來可分為虛、實兩類。虛者多因精虧血枯無經(jīng)可下，多由于先天稟賦不足、多產(chǎn)房勞、哺乳過久，脾胃虛弱生化不足，以致肺燥陰傷，中焦虛火致津枯，失血致血枯等因素導致腎氣虛、腎精虧、天癸不至或致而不充、血海空虛、任脈不通、沖脈不盛，則胞宮無經(jīng)可下，而產(chǎn)生閉經(jīng)。故陰虛火旺是閉經(jīng)所致不孕的重要證型，治宜養(yǎng)陰清熱調(diào)經(jīng)。

一陰煎是補陰清熱之古方，方中以生地黃養(yǎng)陰滋液，清熱涼血；熟地黃滋陰補腎，以滋涵真水；黃精補氣養(yǎng)陰益腎潤肺；芍藥養(yǎng)血和陰，麥冬生津潤燥，知母養(yǎng)陰清熱；地骨皮清肺降火，牛膝補腎，合丹參有調(diào)經(jīng)之妙；甘草調(diào)和諸藥。靜能生水，陰虛火旺者須保持“心靜神安”，故對睡眠差者加炒棗仁可靜降安神；陰虛火旺，必損耗津液，故加入五味子、沙參等生津；陰虛津傷者不可忽視脾胃重要性，故加太子參、白扁豆以旺生化之源，以取扶正保陰之意[13]。全方重在養(yǎng)陰滋液，清熱涼血，并有調(diào)經(jīng)之妙用。本研究結(jié)果顯示，觀察組優(yōu)勢卵泡數(shù)、妊娠率均高于對照組，LH、FSH、E2、PRL和P水平高于對照組，提示加味一陰煎聯(lián)合外源性促性腺激素治療閉經(jīng)所致不孕可改善激素水平，提高臨床效果。

本研究結(jié)果顯示，治療前2組性激素水平均處于較低水平，長時間低雌激素水平使子宮內(nèi)膜變薄，體積變小。對照組先給予雌激素然后再給予外源性促性腺激素，即是為了恢復子宮體積和子宮內(nèi)膜厚度，以利于妊娠。治療組子宮內(nèi)膜厚度和子宮體積均高于對照組，提示加味一陰煎可恢復患者子宮指標，對提高妊娠率具有積極意義。2組均未見嚴重不良反應，均未有因不良反應退出研究的患者，提示加味一陰煎治療治療閉經(jīng)所致不孕安全性良好。

綜上所述，加味一陰煎聯(lián)合外源性促性腺激素治療閉經(jīng)所致不孕可改善激素水平和子宮指標，提高妊娠率，安全性良好。