張飛，馮全德，侯棟亮，王煥民，張萬存，張現(xiàn)偉

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒童腫瘤外科，河南 鄭州 450018)

嬰幼兒期先天性膽道疾病多數(shù)表現(xiàn)為堵塞性黃疸，其中以膽道閉鎖(biliary atresia，BA)、膽汁淤積癥、膽道發(fā)育不良等較為常見[1-2]。阻塞性黃疸病因復(fù)雜，臨床上均表現(xiàn)為肝脾腫大、黃疸、糞便呈白陶土樣改變、尿液顏色深，膽紅素顯著升高、肝功能障礙等[3-4]。目前，對于阻塞性黃疸缺少特異性的早期診斷方法，導(dǎo)致臨床上極易誤診和漏診，導(dǎo)致延誤最佳治療時機(jī)，嚴(yán)重降低患兒的生存率及生活質(zhì)量[5-8]。阻塞性黃疸患兒預(yù)后差異大，所采取的治療策略也不盡相同，其中，BA以肝內(nèi)外膽管閉鎖為主要病理表現(xiàn)，內(nèi)科治療無效，如手術(shù)治療不及時可進(jìn)展為膽汁性肝硬化甚至肝衰竭，病情最為嚴(yán)重。因此，BA早期手術(shù)顯得尤為重要，且研究表明治療時間越早預(yù)后效果越佳[3]。早期認(rèn)為BA為先天性疾病，但臨床上部分患兒出生后并未立即出現(xiàn)阻塞性黃疸，而是出生一段時間后逐漸出現(xiàn)堵塞性黃疸癥狀，所以一些研究認(rèn)為部分BA患兒為后天病毒感染導(dǎo)致，但BA的發(fā)病機(jī)制至今仍未明確[9-11]。因此，本研究通過回顧性分析先天性及后天性阻塞性黃疸患兒BA、膽汁淤積癥及膽管發(fā)育不良的發(fā)生概況，并對其退黃率、肝硬化率進(jìn)行對比分析，以期為阻塞性黃疸患兒的診療及預(yù)后提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年2—8月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童腫瘤外科接受治療的52例嬰幼兒阻塞性黃疸患兒的臨床資料。其中，36例出生后2周內(nèi)即發(fā)生黃疸并進(jìn)行性加重的為先天阻塞性黃疸(先天組)；16例出生后正常，2周后逐漸出現(xiàn)阻塞性黃疸癥狀的為后天阻塞性黃疸(后天組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)為皮膚黃染且呈進(jìn)行性加重、白陶土色大便；(2)年齡<3個月；(3)肝功能檢查中總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶及γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)肽酶高于正常值，膽紅素以直接膽紅素增高為主；(4)常規(guī)診斷性檢查(體格檢查、血生化檢查、B超、磁共振胰膽管成像等)不能確診BA。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能異?；蜓合到y(tǒng)疾病；(2)有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?3)有呼吸道及身體其他部位感染；(4)有傳染性疾?。?5)精神疾??；(6)明顯心肝腎功能異常。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(2020-k-071)。

1.2 阻塞性黃疸患兒診療及隨訪策略阻塞性黃疸患兒診斷方法如下：全身麻醉下于上腹部肋緣下膽囊投射區(qū)行小切口長約2 cm，找到膽囊或膽囊殘跡，細(xì)針穿刺膽囊或膽囊殘跡，如穿刺為黃綠色膽汁，置入6號硅膠管，以5-0可吸收線固定硅膠管，注射稀釋1倍的碘佛醇，于床旁進(jìn)行X線攝片。如可見肝內(nèi)膽管顯示，提示膽汁淤積癥；如左右肝管顯示纖細(xì)，肝內(nèi)膽管顯示不清則提示膽管發(fā)育不良；如膽總管下段顯影而肝內(nèi)不顯影時，用血管阻斷鉗夾住膽總管，二次給藥造影顯示肝內(nèi)膽管存在則排除BA，膽囊呈囊泡狀或膽囊內(nèi)抽得白色膽汁，膽囊呈條索狀，膽囊腔閉塞，穿刺難以造影成功，無法行膽囊腔造影，術(shù)中診斷為BA。對膽汁淤積癥及膽管發(fā)育不良者行膽囊置管術(shù)，術(shù)后隔天用生理鹽水沖洗，共2周，膽囊置管造影后無異常，則拔管。診斷為BA行肝門空腸吻合術(shù)(Kasai手術(shù))。對患兒術(shù)后隨訪3個月，以大便顏色、直接膽紅素及膽汁酸評估患兒的退黃情況。所有患兒術(shù)后均接受肝組織病理檢查，病理提示是否為肝硬化。

2 結(jié)果

2.1 一般資料先天組36例，其中男18例，女18例，年齡(58.06±11.00)d；后天組16例，其中男9例，女7例，年齡(61.38±6.45)d。兩組患兒年齡、性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 阻塞性黃疸患兒發(fā)病概況先天組阻塞性黃疸患兒36例，5例患兒直接拖出膽囊行膽道造影顯示BA 1例，膽汁淤積癥4例。先天組其余31例患兒膽囊呈條索狀，存在不同程度的肝硬化，插管失敗，放棄膽道造影，診斷為BA，因此先天組BA共32例，膽汁淤積癥4例。后天組阻塞性黃疸患兒16例，8例患兒直接拖出膽囊行膽道造影顯示膽汁淤積癥4例，膽管發(fā)育不良2例，BA 2例，其余 8例患兒膽囊呈條索狀，診斷為BA，因此后天組BA共10例，膽汁淤積癥 4例，膽管發(fā)育不良2例。先天組與后天組BA、膽汁淤積及膽管發(fā)育不良情況發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。術(shù)中代表性膽汁淤積癥、BA、膽管發(fā)育不良造影結(jié)果見圖1。

A為膽汁淤積癥； B為膽道閉鎖(BA)； C為膽管發(fā)育不良。

2.3 阻塞性黃疸患兒術(shù)后退黃率術(shù)后隨訪3個月結(jié)果顯示，先天組4例膽汁淤積癥患兒大便均為黃綠色，血生化指標(biāo)正常，黃疸術(shù)后快速褪去。32例BA行Kasai術(shù)后3個月，24例術(shù)后大便恢復(fù)黃綠色，血生化指標(biāo)大幅下降，黃疸褪去明顯。8例術(shù)后3個月大便仍為陶土色，血生化指標(biāo)較前增高，患兒出現(xiàn)黃疸加重，未退黃。術(shù)后病理提示32例先天組BA患兒出現(xiàn)肝硬化的為12例。后天組4例膽汁淤積患兒術(shù)后3個月大便均為黃綠色，血生化指標(biāo)正常，黃疸術(shù)后快速褪去。2例膽管發(fā)育不良患兒術(shù)后3個月大便均為淺黃色與陶土樣交替出現(xiàn)，血生化指標(biāo)升高，黃疸術(shù)后緩慢加重。10例BA行Kasai術(shù)后3個月，4例術(shù)后大便恢復(fù)黃綠色，血生化指標(biāo)大幅下降，黃疸褪去明顯，其余6例未退黃。術(shù)后病理提示10例后天組BA患兒出現(xiàn)肝硬化6例。先天組與后天組BA退黃率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；先天組與后天組BA肝硬化率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 先天組與后天組BA患兒退黃及肝硬化發(fā)生情況 比較[n(%)]

3 討論

臨床上，嬰幼兒期先天性膽道疾病主要包括BA、膽管發(fā)育不良及膽汁淤積癥等，多表現(xiàn)為阻塞性黃疸，這類疾病發(fā)病原因復(fù)雜，臨床癥狀相似，且缺乏特異性的早期鑒別診斷方法，導(dǎo)致錯失最佳手術(shù)時機(jī)，影響患兒的生存質(zhì)量，嚴(yán)重時可危及患兒的生命[5-8]。其中，BA是嬰幼兒時期以進(jìn)行性加重膽道阻塞為癥狀的一種預(yù)后差的疾病，發(fā)病原因并未完全明確[12-13]。早期認(rèn)為BA為先天性疾病，但部分BA患兒出生后并未立即出現(xiàn)黃疸，而是出生后正常，一段時間后逐漸出現(xiàn)阻塞性黃疸癥狀，所以，一些研究認(rèn)為部分BA患兒為后天病毒感染或者免疫損傷所導(dǎo)致，但所有假說均不能完全解釋BA的發(fā)病機(jī)制[9,12-13]。但是，需要注意的是BA患兒肝臟病理變化暨肝纖維化進(jìn)程并不隨手術(shù)治療后膽汁排除而停止，甚至?xí)掷m(xù)進(jìn)展形成淤膽性肝硬化，因此，需要在肝纖維化早期，手術(shù)建立膽汁的通路，避免淤膽進(jìn)一步加重。目前對BA患兒最常規(guī)且療效較好的治療方法是Kasai手術(shù)，手術(shù)時機(jī)為手術(shù)年齡應(yīng)在60 d以內(nèi)，最長不超過90 d，否則不可避免會進(jìn)展至肝硬化，后期只能行肝移植手術(shù)。對于阻塞性黃疸患兒內(nèi)科治療無效，且常規(guī)診斷方法不能確診[3]，因此，必須盡早行術(shù)中膽道造影明確阻塞性黃疸患兒黃疸的病因，并及早給予患兒對應(yīng)的治療，對于提高阻塞性黃疸患兒的生存率及生活質(zhì)量至關(guān)重要。

BA的發(fā)病率為1∶18 400～1∶5 600[14]。盡管對BA投入大量的研究，但是對BA發(fā)病原因的探討還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，BA的診療水平有待進(jìn)一步提升[6,15]。本研究根據(jù)阻塞性黃疸患兒黃疸出生的時間，將阻塞性黃疸患兒分為先天組及后天組，并對先天組及后天組BA、膽汁淤積癥及膽管發(fā)育不良的概況進(jìn)行了統(tǒng)計分析。本研究結(jié)果顯示，先天組及后天組BA、膽汁淤積癥、膽管發(fā)育不良的發(fā)生情況存在差異。先天組阻塞性黃疸患兒BA的退黃率高于后天組。已有研究表明，黃疸出現(xiàn)時間越晚，其巨細(xì)胞病毒或呼腸弧病毒感染的陽性率就越高。因此，考慮可能為病毒感染侵及嬰幼兒肝臟，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，細(xì)胞破壞及細(xì)胞功能受損，膽汁成分改變，易形成黏稠膽栓，形成阻塞性黃疸，但患兒膽道結(jié)構(gòu)正常，因此，行膽道沖洗造影可見正常膽道。如果炎癥進(jìn)一步加重或侵及患兒肝臟膽管上皮的病毒激活了細(xì)胞免疫反應(yīng)，損傷膽管上皮，使膽管梗阻加重，肝臟進(jìn)一步纖維化，膽管結(jié)構(gòu)改變，可進(jìn)一步加快肝硬化發(fā)生[9-13]。

BA術(shù)后退黃與多種因素有關(guān)，排除手術(shù)技巧等人為因素，最主要因素應(yīng)該與肝臟硬化程度相關(guān)，肝臟硬化程度越重，肝內(nèi)膽管樹結(jié)構(gòu)破壞程度越重，膽汁排泄途徑受阻，黃疸越重[12-13]。后天組BA患兒術(shù)中肝臟組織病理檢查提示肝硬化率高于先天組BA患兒，可能為后天組BA患兒膽管破壞明顯，淤膽重，肝硬化進(jìn)展快。因此，這也解釋了先天組BA患兒退黃率高于后天組BA患兒的原因。對于后天逐漸出現(xiàn)黃疸的患兒，尤其是出生后2周甚至更長時間正常的患兒，家長及醫(yī)生往往會忽視其嚴(yán)重性及危害性，待病情進(jìn)展至肝硬化程度，則僅能行肝移植手術(shù)，錯失最佳的治療時機(jī)。

綜上所述，本研究以阻塞性黃疸患兒黃疸出現(xiàn)時間作為分組依據(jù)，對先天組及后天組阻塞性黃疸患兒BA、膽汁淤積癥、膽管發(fā)育不良的發(fā)病概況、退黃率及肝硬化率進(jìn)行了分析，先天組與后天組阻塞性黃疸患兒BA、膽汁淤積癥、膽管發(fā)育不良的發(fā)生情況存在差異，先天組BA患兒退黃率高于后天組，提示對于BA尤其是后天組BA要引起足夠的重視，盡早行術(shù)中膽道造影明確阻塞性黃疸患兒的病因，并及早給予對應(yīng)的治療，有望進(jìn)一步提升阻塞性黃疸患兒的生活質(zhì)量及生存率。