李可立 駱 秦 曹 梅 洪 靜

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是最常見的內(nèi)分泌性高血壓，其特點(diǎn)是腎上腺皮質(zhì)自主分泌過多的醛固酮[1]。我國約有2.445億成年人患有高血壓，而新發(fā)的高血壓患者中，PA的發(fā)生率可達(dá)到4%[2，3]。因此，我國的PA患者可能是一個(gè)潛在的龐大人群。PA在難治性高血壓患者中的發(fā)生率更高，具有難治性高血壓靶器官損害嚴(yán)重的特點(diǎn)，具體表現(xiàn)為心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加及人體代謝系統(tǒng)紊亂[4,5]。因此，針對PA患者應(yīng)該及早發(fā)現(xiàn)及早治療，避免出現(xiàn)更為嚴(yán)重的后果，尤其在PA人群基數(shù)可能更大的中國。PA主要分為醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和雙側(cè)腎上腺增生兩種主要類型。APA患者可通過外科手術(shù)切除腺瘤，但術(shù)后療效不一。依據(jù)國際報(bào)道，PA患者術(shù)后高血壓的治愈率為35.0%～63.8%[6～8]。近年來，我國不少中心也對PA患者開展了腎上腺切除術(shù)，本研究旨在對我國PA患者經(jīng)手術(shù)治療后高血壓預(yù)后情況進(jìn)行Meta分析。

資料與方法

1.一般資料:筆者對以下電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索：包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)、PubMed、Embase、Cochrane等。英文檢索詞為primary aldosteronism OR hyperaldosteronism OR aldosterone-producing adenoma AND adrenalectomy。中文檢索詞為原發(fā)性醛固酮增多癥或高醛固酮血癥或醛固酮瘤并且腎上腺切除術(shù)。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為行單側(cè)腎上腺切除術(shù)的PA患者;②高血壓治愈定義為收縮壓<140mmHg(1mmHg=0.133kPa)且舒張壓<90mmHg;③所納入的文獻(xiàn)需提供PA患者經(jīng)單側(cè)腎上腺切除術(shù)后高血壓的治愈率或提供了足夠的數(shù)據(jù)來推算其治愈率;④納入研究需提供明確的隨訪期;⑤研究使用的語言為英文或中文;⑥國內(nèi)研究。

3.文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià):由兩位審稿人進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作。在篩選過程發(fā)生分歧時(shí)進(jìn)行討論解決或由第3位研究人員進(jìn)行裁決。從每項(xiàng)研究中提取的信息包括作者姓名、出版年份、隨訪時(shí)間、納入研究地點(diǎn)、隨訪患者人數(shù)、治愈患者人數(shù)、治愈率及其他影響預(yù)后結(jié)果的指標(biāo)。納入文獻(xiàn)均進(jìn)行了質(zhì)量評價(jià)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用 Stata 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行效應(yīng)量的合并、亞組分析、敏感度分析及發(fā)表偏倚分析等。筆者對不同研究PA患者術(shù)后高血壓治愈率進(jìn)行合并得到了高血壓合并治愈率。計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)為效應(yīng)量，研究之間的異質(zhì)性是通過計(jì)算I2統(tǒng)計(jì)量來估算的。若I2<25%被認(rèn)為是低度異質(zhì)，25%～50%被認(rèn)為是中度異質(zhì)，若>50%則是高度異質(zhì)。筆者對于中低水平異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型，高度異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

結(jié) 果

1.納入研究情況及其偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)結(jié)果:所納入文獻(xiàn)一般情況詳見表1。筆者共納入了19項(xiàng)國內(nèi)外回顧性研究[7～25]。包括1753例患者，其中有1222例術(shù)后治愈。所有研究的隨訪時(shí)間為0.02～10.00年。有8項(xiàng)研究檢測了術(shù)前體重指數(shù)(body mass index，BMI)，9項(xiàng)研究檢測了術(shù)前醛固酮，8項(xiàng)研究比較了年齡，8項(xiàng)研究比較了高血壓病程。所有納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)評分為6～8分,說明所納入的文獻(xiàn)較為可靠[26]。

表1 納入研究的基本特征

2.文獻(xiàn)檢索:文獻(xiàn)檢索過程如圖1所示。筆者通過數(shù)據(jù)庫總共檢索出301篇文獻(xiàn)，排除了101篇重復(fù)文獻(xiàn)、120篇標(biāo)題不符文獻(xiàn)、38篇國外文獻(xiàn)。在剩余42篇文獻(xiàn)中，筆者再次排除了21篇文獻(xiàn)，最終納入了19篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

3.PA患者單側(cè)腎上腺切除術(shù)后高血壓治愈率：我國PA患者單側(cè)腎上腺切除術(shù)后高血壓治愈率為28.8%～95.7%。合并治愈率為62%(95%CI：51.4%～72.5%，圖2)。筆者依據(jù)隨訪時(shí)間和隨訪總?cè)藬?shù)進(jìn)一步對PA患者進(jìn)行分層。亞組分析結(jié)果詳見表2。隨訪患者總?cè)藬?shù)<50例組的治愈率為73%(95% CI：57.5%～88.5%)，而≥50例組的治愈率僅為57.3%(95% CI：44.3%～70.2%)。隨訪時(shí)間>0.5年的治愈率為62.3%(95% CI：48.7%～75.8%)，≤0.5年的治愈率為61.2%(95% CI：42.2%～80.2%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 PA患者單側(cè)腎上腺切除術(shù)后高血壓治愈率森林圖

表2 不同分組PA術(shù)后高血壓治愈率

4.PA患者腎上腺切除術(shù)后治愈組與非治愈組相關(guān)指標(biāo)比較：治愈組BMI值較非治愈組偏低(SMD=-0.477，95% CI：-0.606～-0.348，P=0.000)，治愈組年齡較非治愈組偏低(SMD=-0.498，95% CI：-0.770～-0.226，P=0.000)，治愈組高血壓病程較非治愈組偏短(SMD=-1.841，95% CI：-2.798～-0.884，P=0.000)，術(shù)前醛固酮水平在治愈與非治愈組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.084，95% CI：-0.36～0.528，P=0.71)，詳見表3。

表3 治愈組與非治愈組相關(guān)指標(biāo)Meta分析結(jié)果

5.發(fā)表偏倚與敏感度分析：本Meta分析納入的19項(xiàng)研究中均報(bào)道了治愈率指標(biāo)，敏感度分析結(jié)果較為穩(wěn)定(圖3)。漏斗圖可見較為明顯的發(fā)表偏倚。Egger檢驗(yàn)提示P=0.048。

圖3 敏感度分析結(jié)果

討 論

PA患者醛固酮過度分泌，影響人體多個(gè)系統(tǒng)[27,28]。其中，APA相對于其他類型的PA對血管損傷更重，腦血管意外的發(fā)生率更高[29]。因此，對于PA患者尤其是APA患者及早的診治，可有效阻止病情進(jìn)展降低靶器官損害程度。然而，并非所有經(jīng)單側(cè)腎上腺切除術(shù)治療的APA患者均可獲得高血壓完全治愈。依據(jù)Meta分析結(jié)果，我國PA患者單側(cè)腎上腺切除術(shù)后高血壓合并治愈率為62%，處于國際較高水平，這可能是由于手術(shù)費(fèi)用昂貴、技術(shù)要求高等原因使得在我國進(jìn)行該手術(shù)的患者多為典型PA患者，且多在水平較高的中心進(jìn)行。即便如此，仍有很大比例PA患者術(shù)后效果不佳。

PA患者術(shù)后治愈率不高的原因是多方面的。其中一個(gè)可能機(jī)制為APA患者隨著病程的延長，長期暴露于高醛固酮、高血壓狀態(tài)下引起了血管重構(gòu)，造成血管阻力增加，加重了動脈硬化程度，使得靶器官損害加重，造成不可逆改變及術(shù)后改善不明顯。本研究結(jié)果顯示，治愈組的年齡偏小、高血壓病程較短，支持了這一觀點(diǎn)。BMI偏高的PA患者術(shù)后改善程度也偏低，這是因?yàn)橹窘M織衍生的脂肪因子可通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及炎性細(xì)胞的相關(guān)作用造成高血壓，即使PA患者成功切除了腎上腺腺瘤，血壓情況也會因BMI偏高而較難緩解。本研究結(jié)果顯示，治愈組的BMI較非治愈組偏低，與該觀點(diǎn)一致。此外，也有研究指出術(shù)前醛固酮水平對術(shù)后高血壓改善有不利影響，但依據(jù)結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)這一指標(biāo)在治愈組和非治愈組間的差異[13]。CYP11B2基因的多態(tài)性對醛固酮水平的影響也被不少研究發(fā)現(xiàn)，并且它與高血壓及心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，這提示遺傳變異也可能對APA患者術(shù)后高血壓恢復(fù)產(chǎn)生不利影響[16]。PA患者在手術(shù)前需行腎上腺靜脈取血術(shù)(adrenal venous sampling，AVS)以明確分型，但AVS是一項(xiàng)較為復(fù)雜、難度較高的操作，不同中心水平相差較大，且目前對AVS結(jié)果的解讀標(biāo)準(zhǔn)不一，部分PA患者術(shù)后改善不佳也可能與AVS結(jié)果判斷有誤相關(guān)。先前研究認(rèn)為PA患者術(shù)后治愈率受隨訪時(shí)間影響，短期隨訪的治愈率要低于長期隨訪，但筆者通過亞組分析發(fā)現(xiàn)以0.5年為分組標(biāo)準(zhǔn)，隨訪時(shí)間對治愈率影響不大，這可能是因?yàn)槲覈邮苁中g(shù)的PA患者多為典型患者，且進(jìn)行手術(shù)的中心水平較高，因此PA患者術(shù)后較短時(shí)間內(nèi)即可獲得較為明顯的效果。由于部分研究隨訪人數(shù)較少，筆者也按隨訪人數(shù)進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)隨訪人數(shù)超過50例組治愈率明顯低于不足50例組。

由于部分APA患者術(shù)后不能得到很好的改善，因此有必要進(jìn)行術(shù)前預(yù)測，以找出治愈率較高的候選人群。既往研究發(fā)現(xiàn)，影響術(shù)后高血壓治愈的一些潛在因素，例如年齡、高血壓持續(xù)時(shí)間、BMI、性別及抗高血壓藥物數(shù)量等。Zarnegar等[6]開發(fā)了APA分辨評分系統(tǒng)(aldosteronoma resolution score，ARS)用于幫助臨床醫(yī)生預(yù)測腎上腺切除術(shù)后高血壓治愈情況。在該系統(tǒng)里使用女性、應(yīng)用≤2種降壓藥、BMI<25kg/m2和高血壓持續(xù)時(shí)間<6年作為術(shù)后恢復(fù)良好的預(yù)測指標(biāo)。雖然上述研究建立了預(yù)測模型，但未必適合我國人群，仍需開展大樣本量的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證模型的實(shí)用性。

本研究的異質(zhì)性較大，盡管進(jìn)行了亞組分析，但各亞組間的異質(zhì)性水平仍較高。考慮到本研究僅納入了已發(fā)表的以中國PA患者為研究對象的文章，因此有許多涉及外國患者或未發(fā)表的文章未納入到研究中，偏倚分析結(jié)果也證實(shí)存在發(fā)表偏倚，造成了研究間異質(zhì)性較大。本研究中隨訪人數(shù)不足50例的有6項(xiàng)研究，且與隨訪人數(shù)超過50例組的合并治愈率存在明顯差異，故樣本量差異也可能是誤差來源之一。此外，不同研究間隨訪年限差異較大，也造成了一定的局限性。

綜上所述，中國PA患者腎上腺切除術(shù)后高血壓治愈率處于國際較高水平，但仍需為PA患者建立有效的術(shù)前預(yù)測模型。