周曉娟 徐健 張理想 詹玲 趙梅

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，安徽 合肥 230022； 2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)，安徽 合肥 230036)

陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療后早期復(fù)發(fā)率為45%，且與消融結(jié)果及長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)[1-3]。識(shí)別PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)概率，對(duì)改善患者臨床預(yù)后有重要的意義和必要性。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)研究多集中于風(fēng)險(xiǎn)因素的識(shí)別與評(píng)估[4-5]，尚無(wú)整合多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素并進(jìn)一步判別患者整體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面的報(bào)道?；诖?，本研究回顧性地分析影響PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，并依此構(gòu)建國(guó)內(nèi)首個(gè)用于個(gè)性化預(yù)測(cè)PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，旨在為臨床醫(yī)務(wù)人員篩選術(shù)后早期高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者制定干預(yù)策略提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以安徽省立醫(yī)院2017年11月—2018年8月首次接受射頻導(dǎo)管消融治療的PAF患者266例作為研究對(duì)象，其中男200例(75.19%)，女66例(24.81%)，年齡39～73歲[(54.53±6.26)歲]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合PAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)符合消融適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性心臟病或瓣膜性心房顫動(dòng)(房顫)患者；(2)甲狀腺功能及凝血功能異常的患者；(3)左心房血栓的患者。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

回顧性收集患者的臨床資料，主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、房顫病程、CHA2DS2-VASc評(píng)分、心電圖f波類(lèi)型、合并癥情況(高血壓、冠心病、2型糖尿病和腦梗死)、術(shù)前血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)濃度、術(shù)前血超敏C反應(yīng)蛋白水平(hs-CRP)、術(shù)前血肌酐、是否服用他汀類(lèi)藥物、是否服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)藥物、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)和左房前后徑(LAD)。

1.2.2 導(dǎo)管消融手術(shù)方案

肺靜脈隔離由電解剖標(biāo)測(cè)引導(dǎo)，使用NavXV(St Jude Medical Inc，St Paul，MN，USA)或CARTO三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)。常規(guī)消毒鋪巾，通過(guò)利多卡因局部麻醉后應(yīng)用Seldinger技術(shù)穿刺，穿刺后左側(cè)股靜脈分別置入兩個(gè)導(dǎo)管，其中一個(gè)去蓋導(dǎo)管放置到冠狀靜脈竇內(nèi)，另一個(gè)四極導(dǎo)管放置到右室心尖部。兩根Swartz鞘管經(jīng)股靜脈置入后，沿鞘管送入房間隔穿刺針，在房間隔穿刺成功后置入兩根導(dǎo)管，一個(gè)為可變圓形標(biāo)測(cè)導(dǎo)管，放置在肺靜脈中；另一個(gè)為灌注尖端消融導(dǎo)管。在肺靜脈開(kāi)口約5 mm處，用間距4 mm的點(diǎn)進(jìn)行消融隔離。以雙側(cè)肺靜脈完全隔離作為手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)性房顫患者必要時(shí)增加左房前壁、頂部、后壁甚至二尖瓣峽部等輔助消融線。手術(shù)前及手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，應(yīng)口服抗凝藥物，此后參考CHA2DS2-VASc評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)決定繼續(xù)用藥或停藥。

1.2.3 早期復(fù)發(fā)的定義及隨訪

術(shù)后常規(guī)電話隨訪，指導(dǎo)患者術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月來(lái)本院心內(nèi)科房顫門(mén)診進(jìn)行復(fù)查。無(wú)癥狀者術(shù)后3個(gè)月于房顫門(mén)診復(fù)查時(shí)行心電圖或24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查并記錄結(jié)果；有疑似房顫癥狀時(shí)，指導(dǎo)其門(mén)診隨診。參照《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議-2018》[6]，消融治療成功的定義為：射頻導(dǎo)管消融術(shù)3個(gè)月后，不使用抗心律失常藥而無(wú)房顫、心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作。早期復(fù)發(fā)的定義為：術(shù)后3個(gè)月定義為“空白期”，在此期間發(fā)生持續(xù)時(shí)間>30 s的房顫、心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過(guò)速均稱(chēng)為早期復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

原始數(shù)據(jù)采用R軟件(R 3.4.3)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及Pearson卡方檢驗(yàn)，“glmnet”程序包用于最小絕對(duì)收縮和選擇算子(LASSO)回歸分析，“rms”程序包用于二元邏輯回歸分析，構(gòu)建列線圖模型和繪制校準(zhǔn)曲線，“Hmisc”程序包用于計(jì)算列線圖模型的Harrell’s C-index，“pROC”程序包用于繪制受試者操作特征曲線(ROC曲線)，“rmda”程序包用于繪制臨床決策分析曲線(DCA曲線)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PAF患者早期復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果

研究結(jié)果表明，早期復(fù)發(fā)者占比26.32%(70例)，早期未復(fù)發(fā)者占比73.68%(196例)。組間比較顯示，年齡、NT-proBNP、hs-CRP、血肌酐、LAD、CHA2DS2-VASc評(píng)分、BMI、病程、心電圖f波類(lèi)型、合并高血壓、合并冠心病以及是否服用ACEI/ARB藥物在兩組間的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，見(jiàn)表1)。

表1 PAF患者早期復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果

2.2 PAF患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的LASSO回歸結(jié)果

因單因素分析初步篩選的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)較多，故采用LASSO回歸對(duì)單因素分析篩選的變量進(jìn)一步降維與篩選，通過(guò)10折交叉驗(yàn)證中獲得最小Lambda. 1se值，以最小Lambda. 1se值所對(duì)應(yīng)的LASSO回歸模型作為最優(yōu)模型，統(tǒng)計(jì)此時(shí)對(duì)應(yīng)的非零回歸系數(shù)的變量個(gè)數(shù)。繪制出PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的系數(shù)懲罰圖(圖1)。

圖1 PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的系數(shù)懲罰圖

2.3 PAF患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的邏輯回歸分析結(jié)果

因赤池信息量準(zhǔn)則(Akaike information criterion，AIC)可篩選出最好的解釋數(shù)據(jù)但包含最少參數(shù)的回歸模型，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。將LASSO回歸篩選的年齡、病程、心電圖f波類(lèi)型、合并高血壓、NT-proBNP、hs-CRP、血肌酐和LAD這8個(gè)變量采用基于最小AIC的逐步回歸法構(gòu)建多因素邏輯回歸模型。多因素回歸結(jié)果表明，最終回歸模型的AIC為119.56，LAD、心電圖f波類(lèi)型(細(xì)f波)、病程、hs-CRP水平、年齡和NT-proBNP水平是PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素(均P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2 PAF患者早期復(fù)發(fā)的多因素回歸分析結(jié)果

2.4 PAF患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的列線圖模型的構(gòu)建

依據(jù)多因素回歸分析結(jié)果，繪制出預(yù)測(cè)PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型(圖2)。

圖2 預(yù)測(cè)PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型

2.5 PAF患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的列線圖模型的臨床適用性分析

繪制出列線圖模型的DCA曲線(圖3)。由DCA曲線可知，當(dāng)列線圖模型預(yù)測(cè)概率的閾值>0.02時(shí)，PAF患者的臨床凈獲益水平最高。

圖3 列線圖模型的DCA曲線

2.6 列線圖模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度分析

采用R語(yǔ)言(R 3.4.3)中的“Hmisc”程序包計(jì)算出列線圖的Harrell’s C-index為0.895(95%CI0.851～0.938)，采用Bootstrap自助抽樣法重抽樣500次對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制出列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證后的ROC曲線和校準(zhǔn)曲線(圖4)。列線圖內(nèi)部驗(yàn)證后的ROC曲線下面積(AUC)為0.898(95%CI0.849～0.934)，靈敏度為84.96%，特異度為87.24%。Harrell’s C-index與內(nèi)部驗(yàn)證后的AUC值均提示列線圖模型具有較好的區(qū)分度和判別能力，校準(zhǔn)曲線提示列線圖的預(yù)測(cè)值與現(xiàn)況值有較好的一致性。

圖4 列線圖模型的ROC曲線及校準(zhǔn)曲線分析

3 討論

射頻導(dǎo)管消融作為PAF的一線治療策略，具有一定的局限性，即術(shù)后早期復(fù)發(fā)率較高[5-6]。目前各種PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究仍存在不足，要么未能有效整合篩選出的預(yù)測(cè)指標(biāo)，或未能對(duì)篩選出的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行驗(yàn)證。本研究在此基礎(chǔ)上，嚴(yán)格按照預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建思路[7]，構(gòu)建了個(gè)性化的早期復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行了有效驗(yàn)證。列線圖模型中的指標(biāo)均來(lái)源于臨床資料，簡(jiǎn)便易得，能協(xié)助臨床醫(yī)生快速地篩選出高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群，便于制定干預(yù)方案。

本研究通過(guò)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，LAD增大和病程較長(zhǎng)均是PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與郭冠軍等[5]的研究結(jié)果一致。分析原因?yàn)?，電重?gòu)、代謝重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)等心房重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的重要基礎(chǔ)[8]，而左心房大小已被國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)為預(yù)測(cè)房顫復(fù)發(fā)的強(qiáng)有力因素[9-11]，房顫造成心房增大，心房肌纖維化和重構(gòu)，增大和重構(gòu)的心房本身又可促使房顫的發(fā)生。且隨著房顫病程的延長(zhǎng)，左心房重構(gòu)加重，使PAF逐漸進(jìn)展為持續(xù)性房顫[12]。

hs-CRP與NT-proBNP水平經(jīng)本次研究證實(shí)為PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與孫曉臣[13]和Carballo等[14]的研究結(jié)論一致。分析原因?yàn)?，血漿hs-CRP高水平與房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)[15]，因血漿hs-CRP是體內(nèi)反映炎癥程度較為敏感的炎性因子，炎癥觸發(fā)心房肌易導(dǎo)致房顫的發(fā)生和復(fù)發(fā)。研究[16]表明，NT-proBNP與房顫的發(fā)生、轉(zhuǎn)復(fù)及轉(zhuǎn)復(fù)后竇性心律的維持密切相關(guān)。房顫時(shí)心房節(jié)律和壓力的改變促進(jìn)心房肌細(xì)胞分泌釋放NT-proBNP[17]，故NT-proBNP水平的升高可用于預(yù)測(cè)房顫的發(fā)生。其水平越高，發(fā)生房顫的可能性越大，這與Patton等[18]研究的結(jié)果一致。

本次研究還發(fā)現(xiàn)，年齡與心電圖細(xì)f波增加是PAF術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與任訾娟等[19]的研究結(jié)果一致。分析原因?yàn)?，隨著年齡增大，左心房電解剖特性發(fā)生改變，出現(xiàn)電壓下降，傳導(dǎo)減慢，易于房顫的發(fā)生及維持[20]。當(dāng)左心房發(fā)生電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)時(shí)，產(chǎn)生更加細(xì)小碎裂的f波。f波波形越纖細(xì)，振幅越低，則提示房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的概率越高[21]。

在篩選岀對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)價(jià)值的重要因素后，是否能將其應(yīng)用于臨床決策是關(guān)鍵問(wèn)題。列線圖模型能整合多種危險(xiǎn)因素，將回歸分析結(jié)果可視化，以直觀用于個(gè)體疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)[22]。國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)列線圖模型可用于預(yù)測(cè)食管鱗癌放化療的預(yù)后[23]、急性缺血性腦卒中患者的短期預(yù)后[24]和肝硬化患者術(shù)后早期肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]等，但尚無(wú)整合PAF患者首次射頻導(dǎo)管消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素并用于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖方面的研究。本次研究在回歸模型分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，構(gòu)建了國(guó)內(nèi)首個(gè)預(yù)測(cè)PAF患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。列線圖模型的AUC為0.898，校準(zhǔn)曲線提示列線圖的預(yù)測(cè)概率值與實(shí)際值之間具有較好的預(yù)測(cè)一致性，DCA曲線表明當(dāng)列線圖模型的預(yù)測(cè)概率≥0.02時(shí)，列線圖均呈現(xiàn)出較好的凈收益水平，提示列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)效率和臨床適用性。

本文的局限性在于：所有研究數(shù)據(jù)均來(lái)源于同一所三級(jí)甲等醫(yī)院的單一回顧性研究，樣本量較小，隨訪時(shí)間較短且未對(duì)外部人群進(jìn)行驗(yàn)證，可能存在無(wú)法避免的偏倚性，因此該預(yù)測(cè)模型還需多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，本研究納入的預(yù)測(cè)因素有限，后續(xù)研究中應(yīng)聯(lián)合外部醫(yī)院開(kāi)展聯(lián)合性研究，納入更多的預(yù)測(cè)因素，以進(jìn)一步完善預(yù)測(cè)模型。