趙霄瀟 郭文欽 王瑩 顏紅兵，

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院，深圳 518000)

心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)和心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)是高度特異和敏感的心肌損傷生物標(biāo)志物，是心肌細(xì)胞內(nèi)具有胞漿和結(jié)構(gòu)間隔的調(diào)節(jié)蛋白[1]。cTnI是心肌損傷后在循環(huán)系統(tǒng)中釋放的心臟特異性蛋白，在調(diào)節(jié)心肌收縮中發(fā)揮重要作用[2]。常規(guī)檢測cTnI水平通常用于排除急性心肌梗死，并評估急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者30 d和90 d的預(yù)后[3-4]。盡管多項(xiàng)國際研究[5-7]表明行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的ACS患者，基線肌鈣蛋白水平的升高和臨床結(jié)局呈顯著相關(guān)，并被認(rèn)為是主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的預(yù)后預(yù)測因子，但對于該類患者，基線升高的肌鈣蛋白水平對于長期臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測價(jià)值仍存在爭議[8-9]。另外，接受PCI的患者在血管侵入性手術(shù)后顯示出心臟特異性血漿標(biāo)志物，特別是肌鈣蛋白的輕微釋放，而PCI術(shù)后肌鈣蛋白水平的升高與臨床預(yù)后的相關(guān)性也存在廣泛爭議[10-15]。現(xiàn)討論行急診PCI患者基線和術(shù)后肌鈣蛋白水平與近期及遠(yuǎn)期臨床預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選

在Medline、Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫檢索公開發(fā)表的與肌鈣蛋白水平和急診PCI患者心血管事件和全因死亡預(yù)測價(jià)值的英文文獻(xiàn)，并輔以手工檢索。英文檢索詞為“primary percutaneous coronary intervention”“follow up”和“troponin”。在Cochrane臨床對照試驗(yàn)中心注冊庫和PubMed數(shù)據(jù)庫檢索近10年公開發(fā)表的關(guān)于肌鈣蛋白水平對普通人群未來心血管事件預(yù)測價(jià)值相關(guān)的文獻(xiàn)，并輔以Web of science和Embase手工檢測。英文檢測詞為“troponin”，限定語言為“English”。筆者對所有已發(fā)表的研究進(jìn)行薈萃分析，評估了PCI后TnT或TnI升高與長期死亡率的關(guān)系。根據(jù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(PRISMA)建議的薈萃分析報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行分析(圖1)。

圖1 薈萃分析納入研究流程圖

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對象：行急診PCI的ACS患者(包括ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛)；(2)報(bào)道肌鈣蛋白的相關(guān)檢測；(3)有正常對照組；(4)報(bào)道本研究設(shè)定的終點(diǎn)事件(全因死亡、MACE、心血管死亡和心力衰竭)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)重復(fù)發(fā)表；(2)無肌鈣蛋白檢測指標(biāo)和非急診PCI；(3)文獻(xiàn)類型為摘要、信件或敘述性綜述；(4)無預(yù)后相關(guān)評價(jià)指標(biāo)(HR和95%CI)；(5)發(fā)表人群存在交集。

1.3 研究類型

納入肌鈣蛋白I(troponin I，TnI)和肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)水平對急診PCI患者心血管事件和全因死亡事件預(yù)測價(jià)值的前瞻性隊(duì)列研究，排除橫斷面研究。主要心血管事件包括全因死亡、心肌梗死、心力衰竭和靶血管血運(yùn)重建等。

1.4 研究對象

納入行急診PCI患者的前瞻性隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)包含完善的HR和95%CI；在排除與主題不相符，與預(yù)后無關(guān)，非論著形式文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步排除非直接經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)人群、橫斷面研究和存在人群重疊的相關(guān)研究，最終納入薈萃分析研究共9例。

1.5 資料提取和整理

閱讀全文后進(jìn)行資料提取，由兩位研究者獨(dú)立完成，若兩個(gè)研究者存在爭議，則由第三位研究者進(jìn)行裁決。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選相應(yīng)文獻(xiàn)，并從中提取數(shù)據(jù)交叉核對，當(dāng)發(fā)生不一致情況時(shí)進(jìn)行討論并征求第三方意見。提取的數(shù)據(jù)信息包括作者姓名、題目、發(fā)表年份、調(diào)整變量及主要終點(diǎn)事件等。此外，筆者回顧檢索相應(yīng)原始文獻(xiàn)和評論文章的引用文獻(xiàn)，以確定最終納入了所有文獻(xiàn)。納入薈萃研究的標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)臨床試驗(yàn)或隊(duì)列研究(不包括摘要)；(2)基線時(shí)的正常心肌肌鈣蛋白水平；(3)急診PCI；(4)術(shù)后cTnT或cTnI水平評估；(5)完整報(bào)告隨訪終點(diǎn)事件的發(fā)生率。搜索的范圍僅限于用英語發(fā)表的文章。

1.6 數(shù)據(jù)合成與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

共9項(xiàng)研究納入本薈萃分析中。通過使用各研究集合人群的原始數(shù)據(jù)計(jì)算95%CI和HR，統(tǒng)計(jì)各個(gè)研究的終點(diǎn)事件發(fā)生率和隨訪時(shí)間。通過Cochrane Q test評估研究間的異質(zhì)性，并通過I2試驗(yàn)評估異質(zhì)性水平，若P>0.05和I2<50%可認(rèn)為是多個(gè)研究具有相同性質(zhì)，可選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，否則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性并采用隨機(jī)效應(yīng)模型來估計(jì)HR及其95%CI。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的定性分析，采用Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的定量分析。

1.7 研究的質(zhì)量評價(jià)

納入的9項(xiàng)研究：(1)研究人群的選擇：行急診PCI的急性心肌梗死患者，研究的暴露組和非暴露組均來自同一人群，肌鈣蛋白指標(biāo)均來自實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)，均在研究起始時(shí)便確認(rèn)觀察的結(jié)局指標(biāo)。(2)控制混雜因素：僅Damman等[16]、Hassan等[17]和Ndrepepa等[18]的三項(xiàng)研究明確控制了相關(guān)混雜因素，其他研究在控制混雜因素方面尚不明確；(3)結(jié)果測量：納入研究對結(jié)局指標(biāo)均能充分評價(jià)，隨訪時(shí)間設(shè)定恰當(dāng)合理并具有完整和充分的隨訪。9篇文章均為高質(zhì)量文章，可納入薈萃分析(圖2和圖3)。

圖2 各研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖3 研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚總結(jié)

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

文獻(xiàn)篩選結(jié)果的基本情況詳見表1，文獻(xiàn)篩選結(jié)果共檢索到英文文獻(xiàn)554篇，其中Pubmed上查詢到230篇，Web of science上查詢到260篇，Embase database searching上查詢到64篇。根據(jù)文獻(xiàn)資料納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，初步閱讀文獻(xiàn)后刪除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)210篇，無肌鈣蛋白指標(biāo)文獻(xiàn)38篇，非急診PCI文獻(xiàn)165篇，與預(yù)后無關(guān)文獻(xiàn)10篇，文獻(xiàn)類型為摘要、信件和綜述的有41篇，非英文文獻(xiàn)4篇。進(jìn)一步閱讀全文后排除無HR和95%CI的文章75篇，交集發(fā)表論文2篇，最終納入成人研究9篇[16-24]。

2.2 納入文獻(xiàn)貢獻(xiàn)的基本情況

納入研究的基本特征見表1和表2：關(guān)于直接PCI和肌鈣蛋白相關(guān)論著英文研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共9篇，總計(jì)6 162例。各研究均發(fā)表于2008年后。其中，來自歐洲的研究共6篇，北美洲、澳洲及美國的研究各占1篇，并均為前瞻性研究。人群的平均年齡約60歲，各研究中男性人群占比均在65%以上，而來自Brunetti等[21]的研究男性人群占比81.9%，顯著高于其他研究；除外Bonello等[20]的研究中高血壓和高脂血癥占比不詳外，其余各研究均詳細(xì)描述了糖尿病、高血壓和高脂血癥的占比情況，其中Lacalzada等[22]的研究中合并高血壓的比例最高(56%)，Leutner等[23]的研究中合并糖尿病和高脂血癥的比例最高(分別為71%和77%)。主要終點(diǎn)事件的類型可包括MACE、全因死亡、心血管相關(guān)死亡和心力衰竭等，平均隨訪時(shí)間為6～79個(gè)月。

表1 肌鈣蛋白和急診PCI預(yù)后相關(guān)性研究的一般情況

表2 肌鈣蛋白和急診PCI預(yù)后相關(guān)性研究的人群特征

2.3 結(jié)果

2.3.1 薈萃分析結(jié)果

結(jié)果顯示TnT和TnI升高與預(yù)后事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(TnI：HR=1.02，95%CI1.00～1.05；TnT：HR=1.07，95%CI1.07～1.08)，并且對于長期預(yù)后(隨訪時(shí)間>24個(gè)月)為危險(xiǎn)因素(HR=1.08，95%CI1.03～1.14)，但對于短期預(yù)后(隨訪時(shí)間≤24個(gè)月)并未表現(xiàn)出危險(xiǎn)性(HR=1.13，95%CI0.91～1.40)。

2.3.2 異質(zhì)性分析

對納入的9個(gè)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)后得到P<0.000 1和I2=83.0%的結(jié)果，說明全部納入研究間存在異質(zhì)性(圖4)。進(jìn)一步進(jìn)行異質(zhì)性來源的分析：(1)多因素和單因素回歸分析：多因素回歸分析組內(nèi)存在異質(zhì)性(I2=84.2%，P<0.000 1)，單因素回歸分析組內(nèi)不存在顯著的異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.511)，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 1(圖5)。(2)檢測變量為TnI和TnT：組內(nèi)異質(zhì)性檢驗(yàn)分別為I2=82.1%和74.1%，說明以檢測變量為亞組，內(nèi)部存在異質(zhì)性，組間異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.000 1(圖6)。(3)不同研究的終點(diǎn)事件不同，因此按照MACE、全因死亡、心血管死亡及心力衰竭進(jìn)行亞組分析：組間異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.008(圖7)。(4)檢測時(shí)間在檢測變量峰值前后：檢測在檢測變量前的亞組I2=86.9%，P<0.000 1，該亞組內(nèi)部存在顯著異質(zhì)性；檢測在檢測變量后的亞組I2=0.1%，P=0.391，該亞組內(nèi)部無顯著異質(zhì)性；組間異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.001(圖8)。(5)長時(shí)間隨訪(>24個(gè)月)及短時(shí)間隨訪(≤24個(gè)月)：隨訪時(shí)間>24個(gè)月的亞組中I2=83.6%，P<0.000 1，HR=1.07，95%CI1.06～1.07，說明該亞組組內(nèi)存在顯著異質(zhì)性；隨訪時(shí)間≤24個(gè)月的亞組中(I2=0.0%，P=0.439，HR=1.28，95%CI1.14～1.44)，組內(nèi)不存在異質(zhì)性，組間異質(zhì)性分析存在顯著性差異(P=0.002)(圖9)。(6)對升高的肌鈣蛋白基線水平和峰值進(jìn)行亞組分析：峰值水平HR為1.08(95%CI1.03～1.13)，基線水平的HR為1.46(95%CI1.13～1.88)(圖10)，說明肌鈣蛋白的基線和峰值水平對隨訪的臨床事件均為危險(xiǎn)因素。對不同檢測變量、終點(diǎn)事件、檢測時(shí)間點(diǎn)、回歸分析方法、隨訪時(shí)間長短、發(fā)表時(shí)間和種族分別進(jìn)行薈萃回歸分析后發(fā)現(xiàn)，上述變量均不是異質(zhì)性的主要來源(P>0.05)，表明異質(zhì)性來源尚有其他因素。

圖4 異質(zhì)性分析圖

圖5 單因素回歸和多因素回歸分組

圖6 TnI和TnT亞組分析

圖7 終點(diǎn)事件亞組分析

圖8 測量前后指標(biāo)亞組分析

圖9 隨訪時(shí)間長短亞組分析

圖10 基線和峰值肌鈣蛋白分組

2.3.3 發(fā)表偏倚

對所有入組研究繪制倒漏斗圖(圖11)，結(jié)果顯示各研究分布基本對稱，定性分析基本判斷不存在發(fā)表偏倚；進(jìn)一步進(jìn)行發(fā)表偏倚的Begg’s檢驗(yàn)(P=0.320，95%CI-0.162 6～2.870 3)和Egger’s檢驗(yàn)(P=0.320，95%CI-1.062 6～2.870 3)，結(jié)果提示均不存在發(fā)表偏倚。

圖11 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.4 敏感性分析

采用隨機(jī)效應(yīng)模型經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后，逐個(gè)剔除單個(gè)研究后的敏感性分析如圖12和表3所示。逐一剔除各個(gè)研究后所得結(jié)果和原結(jié)果均并未見顯著差別(剔除各研究后的HR和95%CI見表3)。上述結(jié)果說明本次薈萃分析結(jié)果穩(wěn)定性良好。

圖12 敏感性分析圖

表3 敏感性分析

3 討論

本研究共納入成人相關(guān)研究9篇，總計(jì)6 162例，薈萃分析結(jié)果顯示TnT和TnI均與預(yù)后事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對于行急診PCI的患者，肌鈣蛋白的升高與預(yù)后不良相關(guān)，尤其是與大于24個(gè)月的長期不良預(yù)后顯著相關(guān)；另外升高的肌鈣蛋白的基線和峰值水平對于臨床終點(diǎn)事件的預(yù)后均為危險(xiǎn)因素。

本薈萃分析納入的研究中，研究對象均為急性心肌梗死或ACS患者，因此研究對象的差異不大，未就其進(jìn)行討論分析。對肌鈣蛋白的檢測方法包括Abbott AxSYM和Roche Elecsys等，但由于部分文獻(xiàn)對檢測手段的描述不夠詳細(xì)，無法收集完善的數(shù)據(jù)，因此無法就檢測手段對異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析；實(shí)驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)包括MACE、全因死亡、心血管死亡及心力衰竭，異質(zhì)性亞組分析組間異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.008，但進(jìn)行薈萃回歸分析后發(fā)現(xiàn)上述變量不是異質(zhì)性的主要來源(P>0.05)，表明異質(zhì)性來源有其他因素。方法學(xué)方面，本薈萃分析就研究設(shè)計(jì)的差異和隨訪時(shí)間的長短進(jìn)行了亞組分析和薈萃回歸分析，表明上述二者均不是異質(zhì)性的主要來源。另外本研究也就不同檢測變量、檢測時(shí)間點(diǎn)、回歸分析方法、發(fā)表時(shí)間和種族分別進(jìn)行薈萃回歸分析后發(fā)現(xiàn)均不是異質(zhì)性的主要來源(P>0.05)。筆者認(rèn)為異質(zhì)性的主要來源可能為各研究納入人群患有疾病的比例差異較大，從而導(dǎo)致顯著異質(zhì)性，其中Lacalzada等[22]的研究中合并高血壓的比例最高(56%)，Leutner等[23]的研究中合并糖尿病和高脂血癥的比例最高(分別為71%和77%)；另外本研究將肌鈣蛋白和高敏肌鈣蛋白進(jìn)行了合并，結(jié)合隨訪時(shí)間的差異及臨床終點(diǎn)事件的觀測差別，均能造成顯著的異質(zhì)性。最后，納入的各個(gè)研究間95%CI的重合程度較小，也可能是造成較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的原因。

既往研究證實(shí)心肌肌鈣蛋白在ACS患者的危險(xiǎn)分層和管理中具有重要作用。通過對國外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，本研究認(rèn)為，對于行急診PCI的患者，TnT和TnI的升高均與預(yù)后不良事件的發(fā)生有關(guān)，并與長期不良預(yù)后具有更明顯的相關(guān)性，這有助于快速和早期地指導(dǎo)臨床對該類人群進(jìn)行長期預(yù)后分層，并進(jìn)行更加個(gè)體化的治療方案的制定。相關(guān)研究和共識均認(rèn)為肌鈣蛋白是心肌壞死的標(biāo)志物，TnI和TnT均是心肌細(xì)胞上具有特殊功能收縮裝置的組成部分[25]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，心內(nèi)膜下心肌缺血、血管壁應(yīng)力增加、潛在的冠狀動脈疾病、左心室肥大以及通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的心臟應(yīng)激反應(yīng)，均是觸發(fā)循環(huán)心肌肌鈣蛋白釋放的相關(guān)機(jī)制[26-27]。許多研究開始關(guān)注評估通過溶栓治療以及PCI與溶栓聯(lián)合治療的患者中，肌鈣蛋白對預(yù)后的價(jià)值。Hassan等[17]的研究表明，經(jīng)過1年的隨訪，肌鈣蛋白檢測峰值和3個(gè)月是左心室功能降低和MACE(包括心力衰竭)的獨(dú)立預(yù)測因子。Damman等[16]的研究則認(rèn)為肌鈣蛋白與腎小球?yàn)V過率、N末端腦鈉肽前體和C反應(yīng)蛋白一起作為多因素的預(yù)測模型，能有效地預(yù)測行急診PCI的ST段抬高心肌梗死患者未來死亡事件的發(fā)生率。

本研究也存在一定的局限性。首先，納入研究統(tǒng)計(jì)分析方法和控制變量的因素各有不同，對薈萃分析的研究結(jié)論可能造成一定的影響。其次，在肌鈣蛋白檢測事件點(diǎn)上不同研究也存在差異，因此在結(jié)論的具體闡述方面也應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)。再次，納入文獻(xiàn)的研究多數(shù)將MACE作為終點(diǎn)事件，而各研究中MACE的定義并不統(tǒng)一，因此可能造成統(tǒng)計(jì)效能的放大?？傊狙芯空J(rèn)為，對于行急診PCI的患者，肌鈣蛋白的升高與預(yù)后不良有關(guān)，并且對大于24個(gè)月的長期不良預(yù)后具有更顯著的相關(guān)性。

致謝感謝中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院博士在讀研究生王瑩同學(xué)在本文文獻(xiàn)篩選和資料提取中所做的貢獻(xiàn)。