王曉琪 蘇冠華

(1.華中科技大學同濟醫(yī)學院第一臨床學院，湖北 武漢 430022； 2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院心血管內科，湖北 武漢 430022)

心力衰竭(heart failure，HF)是一種全身性的多器官綜合征，血流動力學衰竭、多個器官和系統的神經內分泌激活和整體代謝失衡是其病理生理學的重要特征[1]。HF患者常合并有多種代謝紊亂，涉及糖代謝、脂質代謝和尿酸(uric acid，UA)代謝[2]。在不同嚴重程度的HF患者中，血UA水平升高十分常見，有50%～55%的收縮性HF患者被診斷為高尿酸血癥[3]。UA水平升高與HF癥狀加重、運動耐量降低和心功能下降有關[4]，因此，如何實施全面科學的代謝管理日益受到臨床重視。現綜述高尿酸血癥加重HF的病理生理機制，特別闡述其對HF的治療及預后價值。

1 高尿酸血癥加重HF的病理生理機制

高尿酸血癥是HF發(fā)病的危險因素之一，且血UA水平和發(fā)生HF風險之間存在劑量-效應關系，血UA每增加1 mg/dL，發(fā)生HF的概率增加19%[5]。高尿酸血癥可能通過增強氧化應激水平，介導血管內皮功能障礙，促炎癥反應，促進胰島素抵抗等多種病理生理機制，加重HF的進展(圖1)。

注：XO：黃嘌呤氧化酶；NOX：NADPH氧化酶；SOD：超氧化物歧化酶；RAS：腎素-血管緊張素系統；IR：胰島素抵抗。圖1 高尿酸血癥加重HF的病理生理機制

1.1 氧化應激水平升高

在氧化生物大分子的過程中，當活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生超過了內源性抗氧化防御機制時即引發(fā)氧化應激。雖然人體內黃嘌呤氧化還原酶基因的基礎表達水平較低，但多種因素可上調其轉錄水平，主要包括炎癥介質、缺氧條件、糖皮質激素和腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)的慢性激活[6]。由于HF患者微血管的氧化代謝受損和慢性缺氧狀態(tài)，心肌和內皮細胞內黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)表達上調且活性增加[7]，同時，來自循環(huán)中的XO能與內皮結合發(fā)揮一系列損傷效應[8]。XO的上調和激活帶來兩個并行的結局：UA合成增多和氧化應激水平升高。XO作用增強是以下有害過程的觸發(fā)因素：內皮功能障礙，炎癥因子水平升高，細胞凋亡和心肌細胞能量改變[7]。

從結構上分析，UA具有抗氧化特性。然而，根據化學微環(huán)境的不同，UA既可以是自由基清除劑，也能成為促氧化劑[9]。UA能通過刺激NADPH氧化酶(NADPH oxidase，NOX)誘導血管內皮細胞、腎小管細胞和脂肪細胞的氧化應激[10]。在脂肪組織，UA能激活NOX亞基NOX4，產生超氧陰離子自由基[11]。在肝細胞中，UA通過介導NOX移位到線粒體膜，從而誘導線粒體氧化應激[10]。氧化應激是心臟代謝性疾病和血管疾病的特征，尤其是HF。因此，HF患者的血UA水平可作為機體氧化應激水平的分子標志，并且可能與心肌肥厚[12-13]、心肌纖維化[14]、左心室重塑和收縮舒張功能減退有關。

1.2 血管內皮功能障礙

慢性HF患者的外周和冠狀動脈均存在內皮功能障礙，冠狀動脈的內皮功能障礙會導致心肌灌注受損，促進心室重塑。UA引起的血管內皮功能障礙與NO密切相關。NO不僅主導內皮依賴的血管舒張，而且能選擇性抑制氧化呼吸鏈，從而有效地降低線粒體氧化應激水平。經UA處理的血管內皮細胞NO的生成減少[15]，其機制至少包括兩方面：(1)UA抑制NO合成[16]；(2)氧化應激加速了NO的降解。慢性HF患者血管抗氧化機制失衡(抗氧化酶細胞外超氧化物歧化酶活性顯著降低，而內皮結合的XO活性增加200%[8])，以及繼發(fā)于NO減少的線粒體氧化應激共同加重NO的失活，形成惡性循環(huán)。

1.3 促炎癥反應

根據生理效應差異，細胞因子可分為兩大類：促炎因子和抗炎因子。巨噬細胞、T淋巴細胞和心肌細胞上存在大部分促炎因子和抗炎因子的作用受體。已有研究表明，UA水平與多種炎癥標志物之間存在顯著的聯系，包括中性粒細胞計數、白介素-6、C反應蛋白和白介素-1[17]。UA不僅能誘導肝細胞，上調C反應蛋白的表達，而且能誘導人血管內皮細胞合成釋放C反應蛋白，促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移，并抑制內皮依賴的NO釋放過程[18]。在HF患者中，血UA水平升高可直接(炎性體蛋白復合物)或間接(氧化應激)導致促炎因子分泌和炎癥細胞激活。慢性炎癥可對左心室功能產生諸多負面影響，其中炎癥導致的心室順應性降低是HF患者左心室舒張末期充盈壓升高和肺部充血的原因之一[19]。

1.4 選擇性胰島素抵抗

胰島素抵抗是高尿酸血癥誘發(fā)加重HF的重要途徑之一。胰島素抵抗狀態(tài)能顯著增加HF的風險[20]。有報道表明，UA水平與胰島素抵抗存在單向的促進關系，即UA水平升高先于并促進胰島素抵抗的發(fā)生，否定了以往二者存在雙向促進作用的假設[21]。UA水平升高能通過多種機制誘發(fā)肝和外周組織胰島素抵抗，如降低NO的生物利用度，產生線粒體氧化應激，促使脂肪組織產生氧化脂質和炎癥介質[15-16]。在生理情況下，胰島素受體在心血管系統的組織中廣泛且大量表達，胰島素與受體結合后通過多條細胞信號通路(Akt/mTOR通路和MAPK通路等)調控葡萄糖的轉運，血管舒縮，細胞增殖、自噬和凋亡等過程[16]。在血管內皮細胞中，通過PI3K-Akt-eNOS通路傳遞的胰島素信號激活內皮一氧化氮合酶，促進NO的合成和釋放。內皮釋放的NO不僅能促進血管舒張，還有抗炎和抗動脈粥樣硬化的作用[16]。在胰島素抵抗狀態(tài)下，機體產生適應性高胰島素血癥和胰島素信號失衡：有害信號通路的過度激活，而其他有益途徑則對胰島素的激活呈低敏狀態(tài)。例如，在胰島素抵抗狀態(tài)下，內皮細胞中PI3K-Akt-eNOS通路受抑制而MAPK通路被上調，前者導致NO合成減少和冠狀動脈舒張功能受損，使心肌收縮儲備下降；后者導致內皮素合成增多和血管收縮增加，使心肌缺氧加重[16]。

1.5 RAS激活

UA能激活循環(huán)和局部組織的RAS，這是高尿酸血癥促進高血壓和HF的機制之一[22]。RAS激活帶來的神經內分泌效應是HF進展的重要機制之一。此外，RAS激活與氧化應激密切相關。一項體外研究表明，UA通過激活血管局部RAS，刺激血管平滑肌細胞增殖，產生血管緊張素Ⅱ并增強氧化應激[23]。RAS的慢性激活能上調血管XO的表達[24]，進而促進UA和氧化應激水平的增高。在脂肪組織，血管緊張素Ⅱ是一種強大促氧化劑，通過激活NOX促進ROS的生成[22]。

綜上所述，由于HF患者處于慢性缺氧和炎癥狀態(tài)，XO被上調，可能導致UA和ROS產生的平行增加，進而引起炎癥狀態(tài)加重，內皮功能障礙，胰島素信號失衡，這些結局多數又可成為引起XO上調和UA水平升高的原因，形成HF進展的惡性循環(huán)(圖1)。

2 治療高尿酸血癥對心血管的益處

2.1 XO抑制劑

別嘌呤醇和非布司他是較為常見的用于降UA治療的XO抑制劑。多項研究比較了非布司他和別嘌呤醇的心血管安全性。研究結果均表明，相比于別嘌呤醇，使用非布司他會增加心血管死亡風險[25-26]。因此，以心血管保護為目的降UA治療不推薦選用非布司他。

別嘌呤醇已被部分研究證實具有心血管保護效應。別嘌呤醇和心肌梗死風險降低有關，Grimaldi-Bensouda等[27]提出，別嘌呤醇除了能降低血UA水平，還可能具有心血管保護效應。一項大型長期的隊列研究表明，在血UA超標的患者中，別嘌呤醇的使用與重大心血管事件(心肌梗死、腦卒中和心血管死亡)的風險降低相關[28]。然而，在射血分數降低和UA水平升高的高危HF患者中，別嘌呤醇抑制XO在24周時未表現出預期的心血管益處(臨床狀況、運動能力、生活質量或左室射血分數的改善)[29]。雖然XO抑制劑已被證實能降低氧化應激水平和心肌氧耗，改善內皮功能障礙和心室重塑，但這些變化與高危HF患者的臨床獲益并不一致。Givertz等[29]認為不能單憑此項試驗就否定XO抑制劑對HF的治療作用，隨訪時間如果短于藥物起效時間同樣會導致藥物無效的觀察結果。因而不能排除這樣一種可能性：在更同質的高?；颊咧羞M行更長時間的大劑量別嘌呤醇干預，可能會顯著降低HF的發(fā)病率和死亡率。因此還需更多的工作來探索XO上調相關的病理生理學機制以及XO抑制劑，用于心血管保護臨床應用的適應證。

2.2 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

原尿中濾過的葡萄糖主要在近端小管前半段被重吸收。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)是介導葡萄糖繼發(fā)性主動運輸過程的轉運體，定位于腎臟近端小管上皮細胞頂端膜。SGLT2抑制劑是一類新型的應用于糖尿病治療的藥物，通過阻斷SGLT2介導的葡萄糖重吸收，增加葡萄糖尿液排泄量來降低血糖水平。近年來研究發(fā)現SGLT2抑制劑也有促進UA排泄的功能。對4項Ⅲ期臨床研究的匯總數據分析發(fā)現，卡格列凈降低了合并高尿酸血癥的2型糖尿病患者的血UA水平，并且有20%～30%的高尿酸血癥亞組患者使用卡格列凈后血UA水平恢復至正常(<6 mg/dL)[30]。

腎臟的UA代謝過程涉及多種轉運蛋白，其中葡萄糖轉運體9(glucose transporter 9，GLUT9)同時運輸UA和葡萄糖，且葡萄糖濃度增高可刺激GLUT9對UA的轉運。GLUT9亞型1位于基底膜側，負責將UA轉運至血液循環(huán)；GLUT9亞型2表達于管腔側，可能介導UA外流[31]。SGLT2抑制劑通過增加UA排泄率降低血UA水平[32]。Chino團隊[32]的研究表明：SGLT2抑制劑并非直接作用于參與UA腎臟處理的轉運體，而是通過提高腎小管中葡萄糖的濃度發(fā)揮促UA排泄的作用。SGLT2抑制劑能引起腎臟大量排泄葡萄糖(達到糖尿標準)，高濃度的葡萄糖激活了GLUT9亞型2介導的UA外流過程，實驗觀察到UA排泄率與尿中血糖濃度呈正相關[16]。CANVAS研究顯示，患有2型糖尿病合并心血管疾病或心血管疾病高危因素的人群中，卡格列凈治療組的主要心血管結局(心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性腦卒中)發(fā)生率明顯低于安慰劑組[33]。SGLT2抑制劑可通過降低血糖和血UA的雙重途徑發(fā)揮心血管保護效應。

3 高尿酸血癥對HF的預后價值

許多研究表明，UA水平升高與HF癥狀加重，運動耐量降低，淤血癥狀和心功能下降有關[4，34]。高尿酸血癥是否能作為HF患者的預后評價指標一直以來也被廣泛討論。根據近期的一項研究，急性HF患者中近一半存在高尿酸血癥，并且在射血分數降低性心力衰竭和射血分數保留性心力衰竭急性失代償患者中，高尿酸血癥均與預后不良獨立相關[35]。對4個隨機對照試驗(即CAPRICORN、EPHESUS、OPTIMAAL和VALIANT研究)進行薈萃分析顯示，在平均近24個月的隨訪期內，血UA水平升高與心肌梗死后并發(fā)左心室功能降低和/或HF患者的預后不良有關，血UA的定量分析可應用于復雜心肌梗死患者的危險分層[36]。有研究證實，升高的血UA水平是預測中到重度慢性HF患者預后不良的一個強大且獨立的指標[34]。然而，中位隨訪期為3.4年的MECKI研究結果顯示，僅在門診NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級慢性HF患者中，UA水平升高與全因死亡和心血管死亡的風險增加顯著相關，而在門診NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級患者中則無相關性[37]。出現上述研究結果矛盾的原因可能是樣本量、隨訪時間、高尿酸血癥的診斷標準以及潛在混雜因素的調整不一致等。因此，開展多中心、大樣本量和前瞻性的隨機對照研究將有助于評價高尿酸血癥在HF中的預后價值。

4 總結與展望

HF患者常伴有代謝紊亂，其中高尿酸血癥與HF的多種病理損害和臨床表現密切相關。高尿酸血癥促進HF進展的相關病理生理機制可能是UA生成過程中自由基產物帶來的氧化應激增強，血管內皮功能障礙，UA本身引起的慢性炎癥，胰島素抵抗和RAS激活等。降UA治療已被部分研究證實具有心血管保護效應，XO抑制劑和SGLT2抑制劑通過不同的機制降低血UA，可能改善HF患者的病情和預后。目前大多數研究傾向于認為UA可作為HF患者(包括急性和慢性)的獨立預后因素。未來需開展更多的基礎研究和臨床試驗去闡明UA在預防和治療HF的作用及機制，明確降UA治療可能獲益的特定HF人群。