侯 偉, 張麗君, 張 曼, 王亞坤, 賈美軒, 田利遠(yuǎn)

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院 呼吸一科, 河北 石家莊 050031)

膿毒癥是由感染引起的一系列生理生化異常的綜合征，嚴(yán)重威脅著兒童的健康，早期識(shí)別并及時(shí)治療對(duì)提高生存率至關(guān)重要[1]。治療中除了液體復(fù)蘇及血管活性藥的使用外，早期抗生素的使用也被指南推薦[2]。膿毒癥感染包括各種病原微生物，細(xì)菌感染幾乎占半數(shù)以上[3]，盡管如此，對(duì)于外周血白細(xì)胞不高的膿毒癥患兒，初步的病原判斷仍然是臨床難點(diǎn)，國內(nèi)尚無文獻(xiàn)報(bào)道此類膿毒癥患兒的臨床特征。本研究回顧總結(jié)外周血白細(xì)胞不高的膿毒癥患兒臨床資料，并探討對(duì)病原微生物判斷有價(jià)值的臨床指標(biāo)，旨在為臨床醫(yī)生識(shí)別此類膿毒癥并早期預(yù)判感染病原提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2013-2020年河北省兒童醫(yī)院確診的外周血白細(xì)胞不高的膿毒癥患兒84例。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥學(xué)分會(huì)制定的《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014版)》[4]。

1.2方法 分析患兒性別、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、首發(fā)感染部位、病原微生物組成、病情程度及預(yù)后。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)描述，組間比較采用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)比較組間差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 84例患兒，男女比例13∶8；發(fā)病年齡0～<1歲47例(55.9%)，1～<3歲14例(16.7%)，3～<7歲12例(14.3%)，≥7歲11例(13.1%)，見表1。

2.2臨床表現(xiàn) 84例患兒，發(fā)熱81例(96.4%)，其中低熱4例，中度熱31例，高熱41例，超高熱2例，無體溫記錄者3例；低體溫3例(3.6%)，均為3月內(nèi)小嬰兒。伴有精神狀態(tài)改變80例(95.2%)，見表1。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(0.4～10)×109/L，中位數(shù)為6.15×109/L；C-反應(yīng)蛋白(0.5～333) g/L，中位數(shù)為157.70 g/L；降鈣素原(0.103～745.3) μg/L，中位數(shù)為12.66 μg/L。

2.4首發(fā)感染部位 呼吸系統(tǒng)感染43例(51.2%)；神經(jīng)系統(tǒng)感染21例(25.0%)；皮膚軟組織感染10例(11.9%)；消化及泌尿系統(tǒng)感染10例(11.9%)，見表1。

表1 一般臨床資料

2.5病原微生物組成 84例患兒，僅檢出細(xì)菌感染55例(65.5%)，其中革蘭陽性菌感染(革蘭陽性菌感染組)27例，革蘭陰性菌感染(革蘭陰性菌感染組)26例，革蘭陽性菌及革蘭陰性菌共感染2例；僅檢出病毒感染6例(7.1%)；僅檢出肺炎支原體感染2例(2.4%)；檢出細(xì)菌及病毒共感染18例(21.4%)；檢出細(xì)菌及肺炎支原體共感染1例(1.2%)；檢出細(xì)菌及真菌共感染1例(1.2%)；檢出病毒及真菌共感染1例(1.2%)，見表2。檢出細(xì)菌前3位為：肺炎鏈球菌22例，金黃色葡萄球菌(包括MRSA)17例，銅綠假單胞菌13例；檢出病毒前3位為：流感病毒11例，鼻病毒9例，副流感病毒3例；檢出真菌2例均為白假絲酵母菌。75例檢出細(xì)菌感染的患兒中，多重耐藥菌感染55例，非多重耐藥菌感染20例。

表2 病原微生物組成

2.6病情程度及預(yù)后 84例患兒，診斷嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克37例(44.0%)；治愈58例，臨床死亡26例，治愈率為69.0%，見表1。

2.7革蘭陽性菌感染組與革蘭陰性菌感染組比較 兩組在性別、發(fā)病年齡、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的比率、治愈率方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。革蘭陰性菌感染組發(fā)生外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的比率更高，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)更低。革蘭陰性菌感染組首發(fā)感染部位為呼吸系統(tǒng)、消化及泌尿系統(tǒng)的比率更高，而革蘭陽性菌感染組首發(fā)感染部位則為神經(jīng)系統(tǒng)的比率更高，見表3。

表3 2組臨床資料比較

3 討 論

膿毒癥是全世界兒童死亡的重要原因之一，曾有國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)?shù)?0年兒童膿毒癥病死率為29.91%[5]，本組84例患兒，臨床死亡26例，總病死率為31.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。小嬰兒由于免疫及器官屏障功能不成熟，膿毒癥的發(fā)病率較高[5]，本組膿毒癥發(fā)生于1歲以內(nèi)的嬰兒占55.9%，并隨著年齡的增長，發(fā)病例數(shù)逐漸下降。膿毒癥常發(fā)生于嬰幼兒，其病死率高，值得臨床進(jìn)一步關(guān)注。

早期識(shí)別并啟動(dòng)治療是改善兒童膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵，但兒童膿毒癥臨床表現(xiàn)往往隱匿且不典型并充滿了動(dòng)態(tài)變化。由于首發(fā)感染部位的不同，其臨床表現(xiàn)有所差異，但其共同的臨床癥狀首先是體溫的改變，包括體溫升高及低體溫[6]。從本組研究資料分析，兒童膿毒癥仍以體溫升高為主，其中中高熱占85.7%，僅3例表現(xiàn)為低體溫，且均為3個(gè)月內(nèi)小嬰兒。其次有助于識(shí)別膿毒癥的臨床癥狀為精神狀態(tài)的改變[7]，精神狀態(tài)的改變?cè)谂R床診療過程中易被察覺并引起關(guān)注，在小嬰兒中可表現(xiàn)為拒奶及刺激反應(yīng)差。其他臨床指標(biāo)，如心率、血壓的改變，易受發(fā)熱、呼吸及配合度的影響，尤其是小嬰兒，血壓測(cè)量困難，易出現(xiàn)誤差[8-9]。因此，體溫及精神狀態(tài)的改變是兒童膿毒癥早期識(shí)別中最值得關(guān)注的臨床癥狀。

本組研究對(duì)象為外周血白細(xì)胞不高的膿毒癥患兒，在外周血白細(xì)胞不高的情況下，C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原則成為檢測(cè)方便、使用廣泛、值得關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。雖然C-反應(yīng)蛋白作為膿毒癥生物標(biāo)志物其特異性較低，但在急性炎癥中，其水平升高較其他炎性反應(yīng)物更為明顯，因此，應(yīng)用C-反應(yīng)蛋白早期識(shí)別診斷膿毒癥，其敏感性是較高的[10]。降鈣素原是降鈣素的前體，在早期識(shí)別診斷膿毒癥中，受到的關(guān)注越來越多。盡管降鈣素原對(duì)于膿毒癥的識(shí)別診斷是否比C-反應(yīng)蛋白更為敏感和特異仍存在爭(zhēng)議，但Uzzan等[11]報(bào)道的一項(xiàng)比較降鈣素原與C-反應(yīng)蛋白對(duì)于膿毒癥及細(xì)菌感染的診斷meta分析中得出，雖然兩項(xiàng)指標(biāo)在診斷中均有效，但降鈣素原總體優(yōu)勢(shì)顯著高于C-反應(yīng)蛋白。本組研究對(duì)象外周血白細(xì)胞均不高，但C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原均增高顯著，其中位數(shù)分別為157.7 g/L及12.66 μg/L，是在膿毒癥早期識(shí)別診斷中非常值得關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

膿毒癥最初被描述為一種與革蘭陰性菌感染相關(guān)的疾病[12]，隨著認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)膿毒癥可由任何細(xì)菌引起，也可由真菌及病毒等引起。盡管膿毒癥感染包括各種病原微生物，但從治療建議中看，無一例外的都在強(qiáng)調(diào)抗細(xì)菌感染的重要性，提示細(xì)菌是兒童膿毒癥最常見的感染類型[3]。外周血白細(xì)胞增高通常提示細(xì)菌感染的存在，但外周血白細(xì)胞不高，則給膿毒癥患兒初步病原的判斷帶來困難。本研究關(guān)注于外周血白細(xì)胞不高的膿毒癥，檢出病原中存在細(xì)菌感染75例(89.3%)，未檢出細(xì)菌感染9例，僅占10.7%，以病毒感染為主，流感病毒檢出最多。雖然病毒引發(fā)的膿毒癥越來越受到關(guān)注，但文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)96%的患兒合并了細(xì)菌感染[3，13]。膿毒癥患兒病原檢出率目前仍不盡如人意[13]，未檢出細(xì)菌感染的9例患兒C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原均顯著增高，并無臨床證據(jù)完全除外其合并細(xì)菌感染的可能。由此提示，即使外周血白細(xì)胞不高的膿毒癥患兒，仍以細(xì)菌感染為主，首發(fā)感染部位最多為呼吸系統(tǒng)，檢出前3位病原為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌(含MRSA)及銅綠假單胞菌，且多為多重耐藥菌。

抗生素使用時(shí)機(jī)目前仍存在爭(zhēng)議，但自sepsis-2指南開始，嚴(yán)重膿毒癥在急診分診3小時(shí)內(nèi)或休克識(shí)別1小時(shí)內(nèi)使用抗生素治療即被推薦[4, 14]。文獻(xiàn)中指出，在膿毒癥早期抗感染中應(yīng)覆蓋常見的革蘭陽性及革蘭陰性菌群[5]，但本研究發(fā)現(xiàn)，在僅檢出細(xì)菌感染的55例患兒中，革蘭陽性菌及革蘭陰性菌共感染僅2例，其余53例則為僅革蘭陽性菌感染27例及僅革蘭陰性菌感染26例。通過分組比較得出，革蘭陽性菌感染組與革蘭陰性菌感染組在發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克的比率及治愈率方差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但革蘭陰性菌感染組發(fā)生外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的比率更高，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)更低，首發(fā)感染部位以消化、泌尿及呼吸系統(tǒng)多見，而革蘭陽性菌感染組則以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)感染部位多見。因此，在膿毒癥早期病原難以確定時(shí)，可依據(jù)首發(fā)感染部位、外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)綜合分析，對(duì)感染細(xì)菌類型做出初步判斷，提高臨床用藥的精確性。

綜上所述，外周血白細(xì)胞不高的膿毒癥患兒仍以細(xì)菌感染為主，發(fā)病年齡多為<1歲的嬰兒，早期識(shí)別應(yīng)注意體溫及精神狀態(tài)的改變，C-反應(yīng)蛋白及降鈣素原是值得關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可根據(jù)首發(fā)感染部位、外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，對(duì)細(xì)菌分類做出初步判斷，及時(shí)精確治療以改善預(yù)后。