陳海萍，祖恩晴，唐 燕，楊紅榮，奚益群，周 萍**

(1 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院倫理委員會，上海 200062，chenhaiping@shchildren.com.cn；2 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032)

突發(fā)傳染病事件通常伴隨著其預(yù)防診治科學(xué)性的不確定、社會和機構(gòu)的混亂、焦慮或恐慌的情緒、信心和信任降低的氛圍，給相關(guān)臨床研究的倫理審查和管理帶來了挑戰(zhàn)。在突發(fā)傳染病疫情面前，如何進行應(yīng)急需求的倫理審查，在響應(yīng)公共衛(wèi)生緊急需要的同時，遵守倫理原則、符合倫理規(guī)范，以確保患者安全與權(quán)益是亟待解決的議題。

筆者通過文獻綜述的方式，梳理疫情期間進行突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究主要存在的倫理問題與挑戰(zhàn)，并從倫理審查實際工作需求的角度探討建立突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查特殊規(guī)范的必要性。

1 研究方法

1.1 檢索策略

筆者通過在中國知網(wǎng)上搜索“新型冠狀病毒肺炎”“新冠肺炎”“突發(fā)傳染病”“突發(fā)公共衛(wèi)生事件”“臨床研究”“倫理”“倫理審查”得到關(guān)于我國突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查的文獻共25篇，對文獻進行篩選最終保留了19篇相關(guān)文獻。

1.2 信息提取與整理

運用邊際歸納法，對納入文獻中所提到的突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究以及其倫理審查中存在的問題進行摘錄、標(biāo)記與歸納，如第一篇文章中提到N個問題，第二篇文章提及的相同問題，則在對應(yīng)問題下計數(shù)+1，新增的問題則額外摘錄添加，如此對納入的19篇文獻中提及所有問題進行摘錄與計數(shù)，并將同類問題加以歸納。同時，針對文獻分析發(fā)現(xiàn)的問題，從倫理審查實際工作需求的角度進一步歸納如何規(guī)范突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查特殊要求。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻中所提及的倫理審查相關(guān)問題梳理

結(jié)果顯示，19篇納入的文獻中，提及的問題按照提及率(即提及篇數(shù)占總篇數(shù)的比重)由高到低依次是：臨床研究的安全性(16篇，84.21%)，知情同意及隱私保護(15篇，78.95%)、臨床研究設(shè)計的合理合法性(14篇，73.68%)、臨床研究重要資源的分配(13篇，68.42%)、倫理審查的方式(11篇，占比57.89%)、倫理審查的效率(8篇，42.11%)、研究結(jié)果的披露(8篇，42.11%)、臨床研究的公平性(6篇，31.58%)和倫理審查的能力(5篇，26.32%)(見表1)。

表1 突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查問題匯總

續(xù)表

2.2 突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查特殊規(guī)范所應(yīng)針對的需求面

以倫理審查實際工作需求為著力點，結(jié)合文獻梳理，提示需要從臨床研究管理、倫理委員會管理與倫理審查過程管理三個方面研究突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查的特殊規(guī)范需求(見表2)。

表2 建立或完善突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的規(guī)范需求

3 討論

在公共衛(wèi)生應(yīng)急情境下，時間的緊迫性、傳染性疾病的不確定性、臨床和研究資源的有限性等問題都對此時的臨床研究倫理審查帶來諸多挑戰(zhàn)。

3.1 臨床研究的安全性

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻分析顯示，84.21%的文獻關(guān)注于臨床研究的安全性[1-16]，新的突發(fā)傳染病研究需積極做好安全隱患的控制，其安全性把握難點在于：①疾病因素方面，不同于普通疾病，突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究還面臨著疾病在人群中傳播的風(fēng)險，同時威脅受試人群和研究人員;②患者因素方面，患者對獲得更好治療方法的渴望使其對臨床研究可能存在的安全風(fēng)險有所忽視;③臨床診療因素方面，因突發(fā)傳染病在預(yù)防和臨床診治中尚未建立有效的診療規(guī)范或可及的診治措施，部分創(chuàng)新性較強、風(fēng)險較大的臨床研究項目有可能為了達到實施研究的樣本量而存在放寬入組標(biāo)準(zhǔn)的情況[7-9]。治療新發(fā)傳染病的藥物研究往往耗時較長，在無有效治療手段的情況下將處于臨床研究階段的藥物用于急需的患者，即同情用藥，但它亦可能帶來較大安全隱患。因此，建議在倫理審查管理中，完善突發(fā)傳染病臨床研究安全性相關(guān)的倫理審查要點，如在臨床研究進行前充分衡量風(fēng)險獲益比[1-4]，通過構(gòu)建風(fēng)險獲益比評估體系，利用疾病因素(疾病傳播方式、速度、對人類的危害程度等)、患者因素(患病嚴重程度、健康狀況、經(jīng)濟狀況等)、臨床診療因素(診療干預(yù)手段、有創(chuàng)性程度、療效、預(yù)后等)綜合評估判定，保護受試者的安全和權(quán)益，此外,還需保障研究人員的安全，避免職業(yè)暴露的發(fā)生。

3.2 知情同意及隱私保護的挑戰(zhàn)

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻分析顯示，78.95%的文獻關(guān)注于臨床研究的知情同意和隱私保護[1-4，6-10,12-13,15-18]，根據(jù)國家《涉及人的生物醫(yī)藥研究倫理審查辦法》：研究者開展研究，應(yīng)當(dāng)獲得受試者自愿簽署的知情同意書；當(dāng)受試者本人無法出具書面同意書，也無法口頭傳達知情同意時，應(yīng)當(dāng)取得其法定監(jiān)護人的書面知情同意。突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的知情同意和隱私保護實施的難點在于：①研究受試者因素方面，突發(fā)傳染病情況下受試者處于隔離狀態(tài)且部分危重型受試者可能已喪失自主知情同意能力，而其家屬作為密切接觸人也要接受隔離觀察，再加上社區(qū)封閉、交通管制等因素，獲取知情同意障礙重重；②疾病因素方面：傳染病的性質(zhì)使得傳染病患者容易遭受異樣的眼光甚至歧視，臨床研究中收集到的受試者姓名、地址、聯(lián)系方式、診斷結(jié)果等個人信息一旦被泄露，很可能會對患者造成二次傷害。但某些情況下出于對公眾健康的負責(zé)以及共享傳染病研究成果的需要，如何在保護受試者隱私的前提下，經(jīng)由倫理委員會、相關(guān)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)和相關(guān)部門等協(xié)調(diào)，研究快速合規(guī)的獲取知情同意新方式[5]，有重要的現(xiàn)實意義。因此，建議在倫理審查管理中，完善突發(fā)傳染病臨床研究知情同意及隱私保護相關(guān)的倫理審查要點[6-10]，如突發(fā)傳染病事件中考慮受試者和適應(yīng)證的特殊性以及患者親自簽署知情同意書的可行性，必要時采用替代性的知情同意手段，如電子知情同意等，經(jīng)由倫理委員會審查其方案的可行性，并在必要時開展現(xiàn)場訪視，保證研究充分地進行知情同意。對于隱私保護方面，倫理委員會應(yīng)著重于審查信息采集、儲存和傳輸，信息使用和刪除等方面是否嚴格遵守相關(guān)規(guī)定和非必須不公開原則，是否存在未經(jīng)受試者授權(quán)泄漏信息報告給非法定的第三方等情況。

3.3 臨床研究設(shè)計的合理合法性

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻分析顯示，73.68%的文獻關(guān)注于臨床研究設(shè)計的合理合法性[2-6,8-11,13-17]。處置突發(fā)傳染病事件期間，臨床研究不能因為緊迫性而忽視科學(xué)性。疫情暴發(fā)后，雖然研究者組織項目組人員訊速投入臨床研究工作中，但對于新發(fā)突發(fā)傳染病的病因、病理等并不明確，因而很難準(zhǔn)確判斷疫情的變化，無法預(yù)知接下來病毒是否會發(fā)生變異、其毒力以及傳染力是增強還是削弱，這對臨床研究的設(shè)計以及實施都是巨大挑戰(zhàn)。如研究方案設(shè)計方面：即使研究團隊制定了較為合理的研究設(shè)計，疫情的不確定性也會導(dǎo)致原有計劃出現(xiàn)偏差甚至終止[5，17];同時，隨著國家強有力防控措施的實施，傳染病患者人數(shù)急劇減少，研究也會面臨受試者樣本量不足的情況。干預(yù)措施實施方面：新的突發(fā)傳染病在預(yù)防和臨床診治中尚未建立有效的診療規(guī)范或可及的診治措施，納入患者作為受試者需要非常慎重。某些研究涉及的藥物屬于新藥或者是未經(jīng)批準(zhǔn)新用途的老藥，其是否合法合規(guī)值得考量[10-11]。因此，建議在倫理審查管理中，完善對突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究合理合法性的審查力度，加強對臨床研究設(shè)計合理合法性的評估比重[2-4]，包括研究方案科學(xué)性(研究設(shè)計與方法的科學(xué)性、可行性，前期類似研究基礎(chǔ)和研究數(shù)據(jù)等)；研究團隊結(jié)構(gòu)(是否包含專業(yè)統(tǒng)計學(xué)人員進行樣本量等估算，納入、排除和退出標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性等)；施予干預(yù)措施情況(藥品或有創(chuàng)性診療技術(shù)的合規(guī)性、診療療效的評價指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)等)等評估內(nèi)容。

3.4 臨床研究重要資源分配

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻分析顯示，68.42%的文獻關(guān)注于臨床研究的重要資源分配[1-2,4-5,7-10,12-14,17-18]。突發(fā)傳染病情況下，有限臨床研究資源的優(yōu)化分配及使用是難點問題，傳染病的暴發(fā)可能短期內(nèi)急速消耗當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生資源，醫(yī)務(wù)人員全力以赴投入疫情防控中，而臨床研究需要研究人員有充分的時間、精力投入以確保受試者的安全，醫(yī)療資源的相對不足、應(yīng)急響應(yīng)緊迫需要與突發(fā)傳染病臨床研究的要求存在著沖突。另外，在國家公共衛(wèi)生體系采取有效措施控制疾病傳播和國家醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)全力救治下，疾病傳播可能很快得到有效控制、患者人數(shù)快速下降，客觀上導(dǎo)致臨床研究的開展會面臨受試者人數(shù)不足情況。因此，建議相關(guān)主管部門進一步健全關(guān)于突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的工作指南或特殊規(guī)范，如重大突發(fā)傳染病事件的臨床研究信息上報制度[4-5,18]，通過專門的突發(fā)傳染病臨床研究監(jiān)測數(shù)據(jù)共享平臺，高效合規(guī)共享臨床研究信息資源；重大傳染病暴發(fā)期間設(shè)立國家或省市級層面相關(guān)臨床研究項目申報審查統(tǒng)籌機制[1-2]，控制同一類型臨床研究的重復(fù)開展率，按臨床研究的重要程度，篩選優(yōu)先研究的防治方案。

3.5 倫理審查方式和效率

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查文獻分析顯示，57.89%的文獻關(guān)注于倫理審查方式[1-4,8,11,13-14,16-17]，42.11%的文獻關(guān)注于倫理審查效率[1-3,7，9,11，17，19]。在倫理審查實際工作中，面對新發(fā)突發(fā)傳染病情況，相應(yīng)的臨床研究項目不斷增加，人員、財力、物力的緊缺及隔離防控、交通管制等狀況，給常規(guī)醫(yī)學(xué)研究倫理審查過程、倫理委員會及相關(guān)臨床研究倫理審查帶來挑戰(zhàn)。倫理審查方式方面：①由于疫情防控需要，線下審查會議難以正常開展，而線上審查作為新的方法，也給倫理委員會的審查組織管理工作提出了新要求;②多中心研究項目協(xié)作審查機制不完善，不同地區(qū)、不同層級的機構(gòu)間臨床研究能力和管理要求存在差異，多中心傳染病臨床研究的實施存在如何控制質(zhì)量的難題[11,14]。如臨床研究資質(zhì)要求，與疫情防控相關(guān)的科研攻關(guān)項目需要方艙醫(yī)院等臨時性醫(yī)療救治點及一些尚未備案的醫(yī)療機構(gòu)的參與，但這些臨時性醫(yī)療救治點和尚未備案的醫(yī)療機構(gòu)不符合我國相關(guān)法規(guī)規(guī)范關(guān)于臨床試驗機構(gòu)的規(guī)定，研究質(zhì)量存在不確定性。

倫理審查效率方面：對傳染病相關(guān)知識認識不足、缺乏針對性倫理審查指導(dǎo)文件、疫情救治的緊急性都會在一定程度上削弱倫理審查效率。突發(fā)傳染病的預(yù)防和診治還存在很多未知，研究進行過程既存在較大可能性出現(xiàn)非預(yù)期不良事件，且部分非預(yù)期嚴重不良事件可能導(dǎo)致研究的暫停或提前終止，也存在因疫情、受試者病情變化等直接或間接原因?qū)е碌姆桨钙x[2-3]，且在疫情緊急狀況下，對倫理審查的時限也提出了很高的要求，如何在盡可能短的時間內(nèi)，保障倫理審查質(zhì)量，對倫理委員會也是極大的考驗。

鑒于疫情的緊急需要和傳染病相關(guān)臨床研究的特殊性，須建立健全臨床研究機構(gòu)、倫理委員會和多中心臨床研究倫理審查等方面的特殊規(guī)范，加強管理能力，如建立臨床研究倫理審查的特殊規(guī)范指南，健全加快審查機制，在符合倫理規(guī)范的情況下，根據(jù)實際需要適當(dāng)加快審查程序，簡化行政流程，但加快審查程序并不是簡化對研究科學(xué)性、倫理合規(guī)性的要求。通過遠程會議、專項倫理審查、獨立顧問、基于互認協(xié)議的倫理協(xié)作審查模式、跟蹤審查、現(xiàn)場訪視等多種審查方式，提高倫理委員會審查效率，降低臨床研究風(fēng)險，充分保障突發(fā)傳染病特殊時期的受試者安全與權(quán)益。